[發明專利]抗2型糖尿病藥物“海普諾”的化學全合成方法

有效

• 申請號: 200910017839.5
• 申請日: 2009-08-07
• 公開（公告）號: CN101987813A
• 公開（公告）日: 2011-03-23
• 發明（設計）人: 史大永;郭書舉;李敬
• 申請（專利權）人: 中國科學院海洋研究所
• 主分類號: C07C43/178
• 分類號: C07C43/178;C07C41/09;B01J31/02;A61P3/10
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司 21002
• 代理人: 馬馳;周秀梅

技術領域

本發明涉及一種抗2型糖尿病藥物“海普諾”(溴代苯酚化合物)“3-溴-4-[2，3-二溴-4，5-二羥基苯基]甲基-5-(乙氧基甲基)-1，2-二苯酚”的化學全合成方法。

背景技術

糖尿病(Diabetes?Mellitus，DM)是一種慢性的代謝分泌內分泌疾病，據2008年國際糖尿病聯盟(IDF)資料，全世界成年糖尿病患者人數約2.46億，其中2型糖尿病(T2DM)患者占總糖尿病患者90％以上。到2025年，全世界的糖尿病患者人數預計將達到3.8億。目前用于治療T2DM的藥物主要有雙胍類、磺脲類、α-糖苷酶抑制劑和噻唑烷二酮類等，由于它們多是針對病癥而不是針對病因分子靶點藥物的設計，因而存在各種弊端。因此，市場急需安全有效、價格合理且能長期安全服用的降糖藥物。

胰島素抵抗是2型糖尿病發病的關鍵因素，蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)在胰島素信號轉導中的負調控作用，現已證實它在T2DM的發生、發展過程中起重要作用，可能成為T2DM的病因新靶點。前期研究表明，來源于紅藻的鹵代化合物“海普諾”(HPN)不僅具有新穎的碳骨架，而且能夠顯著抑制PTP1B酶活性，阻斷胰島素受體與胰島素受體底物磷酸化，從而增強胰島素敏感性，達到控制血糖的目的，實驗證明HPN是一種針對病因靶點PTP1B并能有效防止T2DM的化合物，此外，毒性實驗結果也表明HPN屬低毒化合物，是一種高效低毒的抗2型糖尿病藥物。

發明內容

本發明目的在于提供一種抗2型糖尿病藥物“海普諾”(溴代苯酚化合物)“3-溴-4-[2，3-二溴-4，5-二羥基苯基]甲基-5-(乙氧基甲基)-1，2-二苯酚”的化學全合成方法。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案如下：

“海普諾”的化學全合成與結構鑒定

(1)“海普諾”化學全合成路線圖

(a)溴素(溴素與化合物1摩爾比為1∶1)，甲醇，冰水浴；(b)碘甲烷(碘甲烷與化合物2摩爾比為1∶1～1∶1.5)，碳酸鉀，N，N-二甲基甲酰胺，室溫；(c)80％水合肼，氫氧化鉀，二甘醇，110～120℃；(d)溴素(溴素與化合物3摩爾比為2∶1～3∶1)，乙酸，60～70℃；(e)硼氫化鈉(硼氫化鈉與化合物5摩爾比為1∶4～1∶3)，甲醇，冰水浴；(f)三氯化鋁(三氯化鋁：化合物4：化合物6摩爾比為1∶1∶1)，二氯甲烷，室溫；(g)N-溴代丁二酰亞胺(N-溴代丁二酰亞胺與化合物7摩爾比為1.1∶1)，催化劑，四氯化碳，光照；(h)碳酸鉀，1，4-二氧六環和水(1，4-二氧六環與水體積比為1∶1)，90～100℃；(i)三溴化硼(三溴化硼與化合物8摩爾比為6∶1～8∶1)，二氯甲烷，0℃；(j)95％的乙醇，85％磷酸，70～80℃。

(2)5-溴香草醛的化學合成及結構鑒定

冰水浴下，向溶有香草醛的甲醇中滴加溴素，香草醛與甲醇質量比為1∶6～1∶7，溴素與香草醛摩爾比為1∶1，1～2小時加完，室溫下攪拌0.5～1小時，然后在0℃下向其中滴加冰水，水與甲醇體積比為1∶2～1∶3，20～30min加完，有沉淀析出，繼續攪拌15～30min，將沉淀過濾，用冰水洗滌沉淀，抽干得白色固體，經過波譜分析，確證該化合物為5-溴香草醛；

該化合物理化性質如下：白色晶體，熔點160～162℃；核磁共振氫譜：1H?NMR(500Hz，CDCl3)：δ9.78(s，1H)，7.64(d，J＝1.65，1H)，7.36(d，J＝1.65，2H)，6.53(s，1H)，3.98(s，3H)；核磁共振碳譜：13C?NMR(125Hz，CDCl3)：δ189.5(CHO)，148.9(C)，147.7(C)，130.1，130.0(CH)，108.2(C)，108.1(CH)，56.6(CH3)。

(3)5-溴藜蘆醛的化學合成及結構鑒定

室溫下，將碘甲烷滴加到反應(1)中制備的化合物5-溴香草醛和碳酸鉀的N，N-二甲基甲酰胺的懸濁液中(質量百分比為8～12％)，5-溴香草醛與N，N-甲基甲酰胺摩爾比為1∶25～1∶30，碘甲烷與5-溴香草醛摩爾比為1∶1～1∶1.5，持續攪拌24小時后，反應用鹽水(質量濃度18～22％)淬滅，然后用甲基叔丁基醚萃取3次后，有機相合并后用鹽水(質量濃度18～22％)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮，得到無色固體，經過波譜分析，確證該化合物為5-溴藜蘆醛；