[發明專利]抗2型糖尿病藥物“海普諾”的化學全合成方法

有效

• 申請號: 200910017839.5
• 申請日: 2009-08-07
• 公開（公告）號: CN101987813A
• 公開（公告）日: 2011-03-23
• 發明（設計）人: 史大永;郭書舉;李敬
• 申請（專利權）人: 中國科學院海洋研究所
• 主分類號: C07C43/178
• 分類號: C07C43/178;C07C41/09;B01J31/02;A61P3/10
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司 21002
• 代理人: 馬馳;周秀梅

1.一種抗2型糖尿病藥物“海普諾”的化學全合成方法，其特征在于：所述的化合物合成路線為：

(a)溴素與化合物1摩爾比為1∶1，甲醇，冰水浴；(b)碘甲烷與化合物2摩爾比為1∶1～1∶1.5，碳酸鉀，N，N-二甲基甲酰胺，室溫；(c)80％水合肼，氫氧化鉀，二甘醇，110～120℃；(d)溴素與化合物3摩爾比為2∶1～3∶1，乙酸，60～70℃；(e)硼氫化鈉與化合物5摩爾比為1∶4～1∶3，甲醇，冰水浴；(f)三氯化鋁：化合物4：化合物6摩爾比為1∶1∶1，二氯甲烷，室溫；(g)N-溴代丁二酰亞胺與化合物7摩爾比為1.1∶1，催化劑，四氯化碳，光照；(h)碳酸鉀，1，4-二氧六環與水體積比為1∶1，90～100℃；(i)三溴化硼與化合物8摩爾比為6∶1～8∶1，二氯甲烷，0℃；(j)95％的乙醇，85％磷酸，70～80℃。

2.按照權利要求1所述化學合成方法，其特征在于：所述抑制劑具體制備過程如下，

(1)冰水浴下，向溶有香草醛的甲醇中滴加溴素，香草醛與甲醇質量比為1∶6～1∶7，溴素與香草醛摩爾比為1∶1，1～2小時加完，室溫下攪拌0.5～1小時，然后在0℃下向其中滴加冰水，水與甲醇體積比為1∶2～1∶3，20～30min加完，有沉淀析出，繼續攪拌15～30min，將沉淀過濾，用冰水洗滌沉淀，抽干得白色固體，經過波譜分析，確證該化合物為5-溴香草醛；

(2)室溫下，將碘甲烷滴加到反應(1)中制備的化合物5-溴香草醛和碳酸鉀的N，N-二甲基甲酰胺的懸濁液中(質量百分比為8～12％)，5-溴香草醛與N，N-二甲基甲酰胺摩爾比為1∶25～1∶30，碘甲烷與5-溴香草醛摩爾比為1∶1～1∶1.5，持續攪拌24小時后，反應用質量濃度18～22％食鹽水淬滅，然后用甲基叔丁基醚萃取3次后，有機相合并后用質量濃度18～22％食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮，得到無色固體，經過波譜分析，確證該化合物為5-溴藜蘆醛；

(3)室溫攪拌下，向反應(2)中制備的化合物5-溴藜蘆醛的二甘醇溶液中，5-溴藜蘆醛質量濃度為10～15％，加入質量濃度80％的水合肼，5-溴藜蘆醛與水合肼摩爾比為1∶1～1∶1.5，TLC檢測，原料點消失后，向反應液中加入氫氧化鉀，直至氫氧化鉀的質量濃度為8～12％，快速升溫至110～120℃，攪拌2～3小時后，停止加熱，待反應液冷卻后向其中加入蒸餾水，用二氯甲烷萃取3次，有機相合并后用1mol/L的鹽酸洗滌3次，無水硫酸鎂干燥后，有機相減壓濃縮，得無色油狀物，經過波譜分析，確證該化合物為5-溴-3，4-二甲氧基甲苯；

(4)室溫下，將催化劑量的鐵粉，溴素滴加到質量濃度10～15％5-溴藜蘆醛的乙酸溶液中，溴素：5-溴藜蘆醛摩爾比為2∶1～3∶1，反應液60～70℃攪拌回流4～6h后，冷卻至室溫，濾去鐵粉，蒸干溶劑，所得固體混合物用氯仿溶解，用質量濃度5％的Na₂SO₃的水溶液洗滌2次后，有機相減壓濃縮，殘余固體用丙酮重結晶，得無色針狀結晶，經過波譜分析，確證該化合物為5，6-二溴藜蘆醛；

(5)冰水浴下，將硼氫化鈉加入到質量濃度15～20％5，6-二溴藜蘆醛的甲醇溶液中，硼氫化鈉與5，6-二溴藜蘆醛摩爾比為1∶4～1∶3，攪拌，TLC檢測，原料點消失后，向反應液中滴加質量濃度10％的稀鹽酸至溶液呈PH＝5～6弱酸性，蒸去甲醇，所得固體用二氯甲烷-水萃取后，有機相用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮后得白色固體，經過波譜分析，確證該化合物為5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇；

(6)將化合物5-溴-3，4-二甲氧基甲苯和5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇溶于二氯甲烷中，5-溴-3，4-二甲氧基甲苯質量濃度5～10％、5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇質量濃度5～10％，冰水浴條件下，將三氯化鋁加入到上述混合液中，三氯化鋁：5-溴-3，4-二甲氧基甲苯：5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇摩爾比＝1∶1∶1，TLC檢測，原料點消失后，將反應液倒入冰水中，萃取分液，有機相用質量濃度3％的稀鹽酸洗滌3次，無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮，殘余物用甲醇重結晶，得白色固體，經過波譜分析，確證該化合物為2，3-dibromo-1-(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4，5-dimethoxybenzene；

(7)光照下，向催化劑量的偶氮異二丁腈或過氧化苯甲酰、和質量濃度5～10％化合物2，3-dibromo-1-(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4，5-dimethoxybenzene的四氯化碳溶液中，加入N-溴代丁二酰亞胺，偶氮異二丁腈或過氧化苯甲酰與化合物2，3-dibromo-1-(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4，5-dimethoxybenzene質量比為1∶100，N-溴代丁二酰亞胺與化合物2，3-dibromo-1-(2-bromo-3，4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4，5-dimethoxybenzene摩爾比為1.1∶1，TLC檢測反應物消失后，停止光照，濾去不溶物，濾液減壓濃縮，殘余物用硅膠柱分離，采用石油醚∶乙酸乙酯體積比＝8∶1洗脫，得到白色固體，將該白色固體、碳酸鉀加入到1，4-二氧六環和水的混合液中，白色固體質量濃度10～15％、碳酸鉀質量濃度5～10％，1，4-二氧六環和水體積約比1∶1，90～100℃回流，TLC檢測，反應終點后，向混合液中加入氯仿和水、氯仿和水體積比為1∶1，萃取分液后有機相減壓濃縮，得白色固體，經過波譜分析，確證該化合物為(3-bromo-2-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxybenzyl)-4，5-dimethoxyphenyl)methanol；

(8)0℃下，向質量濃度5～10％化合物8，(3-bromo-2-(2，3-dibromo-4，5-dimethoxybenzyl)-4，5-dimethoxyphenyl)methanol的二氯甲烷溶液中，緩慢滴加1mol/L的三溴化硼的二氯甲烷溶液，三溴化硼與化合物8摩爾比為6∶1～8∶1，滴加完后，反應室溫過夜后，加入冰水淬滅，用乙酸乙酯萃取3次，有機相蒸干，所得殘留物溶于質量濃度95％的乙醇，加入1～5ml質量濃度85％的磷酸，回流10～12h后，蒸去乙醇，殘余物用乙酸乙酯-水萃取后，有機相蒸干過硅膠柱，以石油醚∶乙酸乙酯體積比＝1∶1洗脫，得淡黃色固體，經過波譜分析，確證該化合物為3-bromo?4-[2，3-dibromo-4，5-dihydroxyphenyl]methyl-5-(ethoxymethyl)-1，2-benzenediol，即為目標化合物海普諾。