[發明專利]一種烏苯美司脂肪乳注射液及其制備方法

有效

• 申請號: 200910017307.1
• 申請日: 2009-07-20
• 公開（公告）號: CN101601649A
• 公開（公告）日: 2009-12-16
• 發明（設計）人: 張娜;孫曉利;劉東華;徐文方
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/198;A61K47/44;A61P35/00
• 代理公司: 濟南圣達專利商標事務所有限公司
• 代理人: 楊 琪

技術領域

本發明涉及一種烏苯美司脂肪乳注射液及其制備方法，屬于醫藥生物技術領域。?

背景技術

目前，征服癌癥的有效措施有手術、放療、化療等，但都有其局限性，如放療和化療普遍存在殺傷健康紅白細胞、肝腎中毒、神經系統受損等毒副作用。因此開發有效的抗癌藥物成為世界各國醫藥界長期以來重點研究攻關的課題。在癌癥的第四種治療模式-生物療法受到關注時，烏苯美司原料藥及膠囊(商品名百士欣)，在該領域取得了重大突破，作為生物反應調節劑，烏苯美司具有療效確切、作用機制清楚、毒性極低、用藥方便的特點。?

烏苯美司是從鏈霉菌屬的培養液中分離所得的化合物，可競爭性地抑制氨肽酶B(aminopeptidase?B)及亮氨酸肽酶(leucineaminopeptidase)，增強T細胞的功能，使NK細胞的殺傷活力增強，且可使集落刺激因子合成增加而刺激骨髓細胞的再生及分化。烏苯美司具有增強免疫的功能，是臨床上唯一的CD13拮抗劑，可全面阻擊多種腫瘤細胞的發生和發展，從而抑制腫瘤轉移和復發，抑制腫瘤新生血管形成及腫瘤細胞增生，促進腫瘤細胞凋亡，可配合化療、放療及聯合應用于白血病、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥及造血干細胞移植后，以及其它實體瘤患者；以及肺癌、胃癌、鼻咽癌、肝癌、食道癌、腸癌、乳腺癌、黑色素細胞瘤、膀胱癌、陰莖癌等其它實體瘤患者，各種因素引起的免疫功能低下，且能有效改善患者的生活質量。?

然而對患腫瘤的病人進行化療和放療時，通常會引起消化系統不良反應是惡性腫瘤化療時最常見的不良反應，主要表現為食欲減退、惡心、嘔吐、黏膜炎、腹痛和腹瀉等，這些不良反應直接影響患者的生活質量，妨礙化療的順利實施和藥物劑量的提高，嚴重時還會危及生命。用一些抗腫瘤藥物進行配合治療時，化療造成的惡心嘔吐現象直接影響抗腫瘤藥物的口服給藥效率，病人的順應性也很差。因此抗腫瘤藥物注射給藥很有必要，可提高病人的順應性。?

目前上市的烏苯美司產品僅有其膠囊劑(百士欣)，作為一種口服制劑，存在一定的局限性，因為：(1)藥物經口吞服后，須經過胃腸道內溶化、崩解、溶出，吸收，然后隨血液循環分布到全身，最后作用于病患部位而發揮治療作用，然而烏苯美司的水溶性很差，對于難溶性的藥物，藥物的溶出速度很慢，吸收過程往往受到限制，雖然烏苯美司口服吸收良好，但是化療時引起的消化系統不良反應增加了口服給藥的難度，惡心嘔吐現象使病人不愿直接?口服藥物。(2)藥物易受食物影響，并需經過胃的排空進入小腸后才被吸收，發揮作用較慢，而消化道內存在各種消化酶和腸道菌叢產生的酶，可使藥物尚未被吸收就發生代謝失去活性。(3)烏苯美司還有一些胃腸道不良反應。?

由上可知，開發烏苯美司及其合適的注射劑劑型是市場所需，將烏苯美司口服給藥改為注射給藥其優點有：(1)作為注射劑，其藥效迅速，到臨床應用時將液體狀態直接注射入人體的組織、血管或器官內，吸收快，作用迅速。(2)注射給藥不經胃腸道，故不受消化系統及食物的影響，不經過吸收直接入血，生物利用度高，作用可靠，藥效也易于控制。(3)對于不能吞咽或處于昏迷狀態的病人，及患消化系統障礙的患者不能口服給藥，采用注射劑則是有效的給藥途徑。?

但是，烏苯美司本身水溶性很差，不易制成一般的注射劑，傳統的難溶性抗腫瘤藥物注射劑方法通常采用復合溶媒、增溶劑等，但這會增加處方的刺激性或毒性。如目前常用的抗腫瘤藥物紫杉醇適用于轉移性卵巢癌和乳腺癌，對肺癌也有較好的療效，但由于其幾乎不溶于水(0.006μg/ml)，故現用于臨床的紫杉醇制劑多為采用聚氧乙基蓖麻油+乙醇各50％制成的注射劑，該處方給藥數分鐘后，部分病人會出現藥物性皮疹、呼吸急促、支氣管痙攣、低血壓等過敏反應，這主要是因處方中聚氧乙基蓖麻油和乙醇引起體內組胺釋放所致。多西紫杉醇水溶性也比較差，目前臨床上應用的唯一劑型是由40mg/mL多西紫杉醇和1040mg/mLTween?80組成的注射劑，臨用前用含乙醇為13％的專用溶劑復溶。由于Tween?80在體內會產生嚴重的變態反應，臨床上需預先服用抗組胺劑和糖皮質激素，加之Tween?80會干擾DTX與血清白蛋白以濃度依賴的形式結合，改變藥物的體內行為，使其呈非線性藥物動力學。這些給患者和醫生都造成了諸多的不便，增加了患者的痛苦和醫療成本。?

發明內容

針對現有技術中難溶性抗腫瘤藥物注射制劑中增溶劑所帶來的毒副作用，本發明提供了一種烏苯美司脂肪乳注射液，其不含吐溫-80和乙醇等增溶劑，無毒副作用，大大提高了其臨床應用價值。?

本發明是通過以下技術方案實現的：?