[發明專利]馬來酸桂哌齊特脂質體注射劑及其新應用

有效

• 申請號: 200910016703.2
• 申請日: 2009-07-03
• 公開（公告）號: CN101601655A
• 公開（公告）日: 2009-12-16
• 發明（設計）人: 王明
• 申請（專利權）人: 王明
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K31/496;A61K47/34;A61P25/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種脂質體制劑，具體涉及馬來酸桂哌齊特脂質體注射劑及其制備方法，以及所述制劑在治療血管性偏頭痛的新應用。

背景技術

血管性偏頭痛(簡稱偏頭痛)是常見的急性頭痛之一，系由于發作性血管舒縮功能障礙以及某些體液物質暫時改變所引起的疼痛。病因尚不明，常有家族史，且以女性多見。其臨床表現為：發作前幻視幻覺、偏盲等腦功能短暫障礙，繼則呈一側性頭痛，為博動性鉆痛、刺痛或鈍痛。劇烈時伴眩暈、出汗、惡心嘔吐、心悸、便秘等癥，持續約數小時。一般間隔數周復發，呈周期性發作。

馬來酸桂哌齊特為新型Ca²⁺通道阻滯劑，其具有內源性腺苷增效，鈣拮抗、環磷酸腺苷(CAMP)增效及5-羥色胺(5-HT)神經元激活的作用。不但可以緩解腦血管阻力，增加腦血流量，提高細胞變性能力，改善微循環，增加組織對血中葡萄糖的攝取，降低耗氧量、對腦組織起到保護作用，同時有較好的選擇性擴血管作用，能防止血管痙攣，保護神經元，降低血粘稠度等作用。

目前，馬來酸桂哌齊特的上市制劑僅為水針劑，由北京四環制藥有限公司生產，為國內獨家品種。馬來酸桂哌齊特穩定性差，制備的水針劑長期放置之后，物質中順式異構體含量明顯升高，而順式異構體具有較大毒性，因此嚴重危害藥物的安全性，給臨床應用帶來不可預知的風險。

專利文獻CN101204372A披露了一種馬來酸桂哌齊特注射液及其制備方法，每1000ml注射液中含有馬來酸桂哌齊特35-45g，D-山梨醇20-30g，磷酸氫二鈉2-3.5g，注射用水適量。先將D-山梨醇加水溶解，再將馬來酸桂哌齊特加入D-山梨醇溶液中攪拌部分溶解，加入部分磷酸氫二鈉使馬來酸桂哌齊特全部溶解，再加入剩余磷酸氫二鈉調pH值，過濾制成注射液。該申請中采用D-山梨醇作為穩定劑，通過磷酸氫二鈉調節pH值使馬來酸桂哌齊特溶解，但是調節pH值增加其溶解度的同時卻破壞了制劑的穩定性，由此造成D-山梨醇的穩定效果很差，并不能降低長期放置時順式異構體增加的趨勢。專利文獻CN1903178A披露了一種馬來酸桂哌齊特粉針劑的制備方法，以吐溫80、泊洛沙姆188或羥丙基-β-環糊精作為增溶劑，增溶效果明顯，但凍干后復溶性很差，不能得到合格的澄明溶液，不利于注射使用。

本發明人經過長期艱辛研究，令人驚奇地發現，將脂質體技術應用于馬來酸桂哌齊特而制成的脂質體注射制劑，不僅能夠解決馬來酸桂哌齊特的穩定性差的問題，而且還顯著地提高了治療血管性偏頭痛的療效，由此完成了本發明。

發明內容

本發明的目的在于提供一種穩定的馬來酸桂哌齊特注射劑，即采用一定含量的賦形劑與活性成分的組合，通過pH值梯度法制成本發明的馬來酸桂哌齊特脂質體注射劑，由此，很好解決了現有技術中馬來酸桂哌齊特注射劑存在的問題。

本發明解決的技術方案如下：

本發明提供一種馬來酸桂哌齊特脂質體注射劑，主要是由如下重量份計的組分制成：馬來酸桂哌齊特1份，磷脂1-13份，膽固醇0.6-6份，聚山梨酯80?2-10份。

作為本發明的一種優選實施方案，上述馬來酸桂哌齊特脂質體注射劑，主要是由如下重量份計的組分制成：馬來酸桂哌齊特1份，磷脂5-8份，膽固醇1.2-5份，聚山梨酯80?3-6份。

其中，磷脂選自天然磷脂和合成磷脂，天然磷脂為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、蛋黃磷脂酰肌醇、大豆磷脂、氫化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲氨酸、大豆磷脂酰肌醇中的一種或幾種；合成磷脂為二油酰磷脂酰膽堿、二硬脂酸磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油中的一種或幾種，優選自大豆磷脂、氫化大豆磷脂、二油酰磷脂酰膽堿。

本發明的馬來酸桂哌齊特脂質體注射劑，其組分還可包含0.45-2.5重量份的滲透壓調節劑，其為濃度0.9-10％(g/ml)的水溶液，所述滲透壓調節劑是用于調節藥液和血漿具有相同滲透壓，不會引起血象的任何異常變化。常用的滲透壓調節劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、氯化鉀、乳酸鈉、氨基酸類、右旋糖酐、明膠、聚維酮類、淀粉衍生物等，本發明中的滲透壓調節劑優選自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油、木糖醇等中的一種或幾種；最優選為0.9％(g/ml)氯化鈉水溶液、10％(g/ml)甘油水溶液和5％(g/ml)葡萄糖水溶液。