[發明專利]一種咖啡酸原料藥的制備方法

有效

• 申請號: 200910015552.9
• 申請日: 2009-05-20
• 公開（公告）號: CN101555204A
• 公開（公告）日: 2009-10-14
• 發明（設計）人: 卞建鋼;潘秀芝;陳永林
• 申請（專利權）人: 德州德藥制藥有限公司
• 主分類號: C07C59/52
• 分類號: C07C59/52;C07C51/367;C07C51/377;A61P7/04;A61P7/00;B01J31/02
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技術領域

本發明涉及一種咖啡酸原料藥的制備方法，屬于藥物的制備方法技術領域。

背景技術

咖啡酸，英文名稱：Caffeic?acid，化學名稱：3-(3，4-二羥苯基)-丙烯酸，分子式：C₉H₈O₄，分子量：180.16，化學結構式如下圖所示：

咖啡酸是苧麻、茵陳、菜薊等多種中草藥中所含的綠原酸組成部分，經藥理實驗證明其具有收縮增固血管、降低通透性、提高凝血因子如血小板數量的多種止血作用。以咖啡酸為有效成分的臨床常用止血藥咖啡酸片，適用于外科手術時預防出血或止血，以及內科、婦產科等出血性疾病的止血，也用于各種原因引起的白細胞減少癥、血小板減少癥。

咖啡酸是一種淡黃色、黃色結晶性粉末，5％水溶液PH值為4.3該產品所具有的紅外光譜特征IR峰：3430.23，3232.37，3024.67，1644.42，1619.12，1530.59，1448.96，1352.52，1326.14，1295.43，1278.43，1216.52，1174.01，1119.81，974.89，935.25，899.12，849.80，816.73，779.79，698.90，647.23，602.78，575.69，552.72，458.47，416±4cm；

所說的咖啡酸結晶形式或結晶性粉具有如下HNMR特征：12.169，9.579，9.178，7.487，7.434，7.072，7.066，7.014，7.008，6.987，6.981，6.808，6.781，6.24，6.189.

傳統的咖啡酸制備方法，產率較低，且產物純度不高，有待進一步改進。

目前有二條合成路線，路線(一)由胡椒醛(又名洋茉莉醛)經氯化、水解制得3，4-二羥基苯甲醛，再與丙二酸縮合成咖啡酸；路線(二)以臨苯二酚為原料先與甲醛反應后再與對亞硝基二甲苯胺制得3，4-二羥基苯甲醛，再與丙二酸縮合成咖啡酸。

以上兩條路線以路線(一)較合理，工藝比較成熟，使用于工業化規模生產，但目前路線(一)仍存在產率較低、且咖啡酸純度不理想、生產周期長等，尤其在由3，4-二羥基苯甲醛與丙二酸縮合成咖啡酸時影向更為突出：該步反應時間長、收率低、產品中的有關物質雖然符合質量標準，但仍然偏高，影響產品的穩定性，尤為重要的是對人體的不良反應較大等。

發明內容

為解決上述存在的問題，本發明旨在提供一種在由3，4-二羥基苯甲醛和丙二酸反應制備咖啡酸時，通過調節催化劑和溶劑來有效提高產品純度，提高收率及縮短反應時間的咖啡酸制備方法。

本發明所述咖啡酸原料藥的制備方法，采用三甲基哌啶和/或三苯甲基鈉為催化劑，在極性溶劑中，由3，4-二羥基苯甲醛和丙二酸在溶液中反應制的。

制備咖啡酸所采用極性溶劑為DMF和無水吡啶的混合溶劑。

其具體步驟為：在反應釜中加入DMF和無水吡啶的混合溶劑，再加入3，4-二羥基苯甲醛和丙二酸，溶解制得反應溶液，加入催化劑，開啟攪拌升溫反應生成咖啡酸；然后經干燥得咖啡酸產品。

上述反應中反應物3，4-二羥基苯甲醛和丙二酸的質量比為：1∶1.14～1.57溶劑DMF和無水吡啶的質量比為：1∶23～30。

催化劑三苯甲基鈉和三甲基哌啶的質量比為：1∶9～15反應時3，4-二羥基苯甲醛、丙二酸、混和溶劑、催化劑配比的質量比為1∶1.14～1.57∶28.57～50∶0.15～0.22。反應溫度為70～110℃，反應時間為2～3小時。所需3，4二羥苯甲醛可由專利和文獻公開的現有技術的方法制備提供。

3，4二羥苯甲醛是工業可得到的，它作為純固體可直接使用，也可以溶于溶劑中使用。所使用的溶劑與咖啡酸所使用的溶劑基本相同。