[發明專利]頭孢替安鹽化合物及其制成的藥物組合物

有效

• 申請號: 200910015122.7
• 申請日: 2009-05-12
• 公開（公告）號: CN101544662A
• 公開（公告）日: 2009-09-30
• 發明（設計）人: 陶靈剛
• 申請（專利權）人: 海南數爾藥物研究有限公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/12;A61K9/14;A61K31/546;A61P31/04
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技術領域

本發明涉及一種頭孢替安或其鹽的純化方法，更具體地說，涉及一種通過結晶頭孢替安或其鹽粗品制備高純度鹽酸頭孢替安的方法，還涉及根據本發明的純化方法制備得到的產品，特別是純的鹽酸頭孢替安，以及包含所述產品的藥物組合物。?

背景技術

頭孢替安，中文異名：頭孢噻乙胺唑，英文名：Cefotiam，為第二代殺菌性頭孢菌素類廣譜抗生素，對革蘭陽性菌的作用與頭孢唑林相接近，而對革蘭陰性菌，如嗜血桿菌、大腸埃希菌、克雷伯桿菌、奇異變形桿菌等作用較強，對腸桿菌、枸櫞酸桿菌、吲哚陽性變形桿菌等也有抗菌作用。其作用機制為與細菌細胞膜上的青霉素結合蛋白(PBPs)結合，使轉肽酶酰化，抑制細菌中隔和細胞壁的合成，影響細胞壁粘肽成分的交叉連結，使細胞分裂和生長受到抑制，細菌形態變長，最后溶解和死亡。?

鹽酸頭孢替安，即頭孢替安二鹽酸鹽，化學名為(6R-反式)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙?；鵠氨基]-3-[[[1-[(2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鹽酸鹽，為臨床上應用較廣泛的頭孢菌素，其結構式為：?

由于鹽酸頭孢替安在存放過程中，特別是在高溫(＞50℃)的條件下，往往發生降解和聚合反應，從而導致藥物活性成分含量降低，色澤加強，聚合物雜質含量升高。另外，過期的鹽酸頭孢替安，由于存放時間過長，也常常是藥物活性成分含量降低，顏色變深，聚合物含量升高。而且，在某些情況下，由于生產工藝控制不當，所得到的頭孢替安或其鹽中聚合物含量特別高。而聚合物含量高時，易使人體產生過敏反應。為了確保人體用藥安全，國家標準規定，鹽酸頭孢替安，要求頭孢替安的含量不低于83.2％，聚合物的含量不高于0.5％，其色澤不高于6號色。所以，對于這類雜質殘留或雜質含量高的頭孢替安或其鹽，有必要進一步純化，得到純度高的鹽酸頭孢替安晶體。?

本發明人經過長期認真的研究，意想不到的發現通過對其進行酸堿調節，并進行溫度控制，可以使其含有的高分子聚合物雜質從中析出，達到了純化的目的，解決了現有技術中長期以來存在的純度偏低、雜質含量高、產品色級高等問題，從而完成了本發明。?

發明內容

本發明的目的在于提供一種頭孢替安或其鹽的純化方法，其包括如下步驟：?

1).將頭孢替安或其鹽粗品加入水中，任選地加入酸使其溶解，得到頭孢替安或其鹽的水溶液；?

2).用堿或酸調節上述水溶液的pH為2.0-3.0，有沉淀析出；?

3).過濾除去沉淀，用堿調節濾液的pH為3.5-5.0，控制溫度0-20℃，攪拌或靜置，晶體析出。?

根據本發明的純化方法，所述的酸選自鹽酸、磷酸、硫酸、甲酸或乙酸；所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙酸鈉、異辛酸鈉、氨水、三乙胺或正丁胺。在步驟1)和2)中所采用的酸可以相同或不同，在步驟2)和3)中所采用的堿也可以相同或不同，比如，當在步驟1)中采用鹽酸時，在步驟2)中可以采用鹽酸或其它的酸。?

在本發明的一個實施方案中，在步驟2)中用堿或酸調節的pH為2.2-2.8。?

在本發明的一個實施方案中，在步驟3)中，用堿調節pH值為4.0-4.8，優選為4.3-4.5；所述的溫度優選為0-10℃，更優選為2-8℃，攪拌或靜置的時間優選為4-10小時，并且，在攪拌或靜置后，任選地過濾、用無水乙醇洗滌或干燥。?

在本發明的一個實施方案純化方法中，步驟1)中得到的頭孢替安或其鹽的?水溶液的濃度為10％-70％，優選30％-50％，更優選40％。?

在本發明的純化方法中，為了得到色澤好的頭孢替安鹽酸鹽晶體，優選在純化過程中，過濾除去沉淀后，加入活性炭進行脫色，活性炭的用量為溶液總體積的0.1-0.5％(g/ml)，優選為0.2-0.4％(g/ml)。?

在本發明中，所述的酸的加入方式優選地采用在攪拌下滴加的方式；所述堿的加入方式也優選地采用在攪拌下滴加的方式。在步驟1)中配制水溶液時，通常在0-30℃溫度下進行，優選溫度為20℃以下。?

在本發明中，在步驟2)中用酸堿調節pH之前，可以將步驟1)中得到的水溶液冷卻至0-20℃，優選0-10℃，更優選5℃，優選地采用冷水。?