[發明專利]一種兩親嵌段共聚物及其納米粒子以及它們的制備方法

無效

• 申請號: 200910014888.3
• 申請日: 2009-05-11
• 公開（公告）號: CN101565497A
• 公開（公告）日: 2009-10-28
• 發明（設計）人: 魯在君;宋繼彬;張廣照
• 申請（專利權）人: 山東大學;張廣照
• 主分類號: C08G63/664
• 分類號: C08G63/664
• 代理公司: 濟南圣達專利商標事務所有限公司
• 代理人: 王立曉

技術領域

本發明涉及一種兩親嵌段共聚物及其納米粒子，以及它們的制備方法。

背景技術

聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-b-PLA)以及聚乙二醇-聚乳酸/羥基乙酸嵌段共聚物(PEG-b-PLGA)具有優異的生物相容性、生物降解性，其中，PEG不但可以提高PLA、PLGA的親水性，而且可以減少在生物體內蛋白質和細胞在膠束粒子表面的吸附，以及不易被免疫系統識別，保護PLA、PLGA不受免疫系統的破壞，利于體內長時間循環。PLA、PLGA可以包覆脂溶性藥物，成為可生物降解的、具有緩釋功能的藥物載體。

當前設計合成親水鏈段含官能團的兩親性嵌段聚合物，利用鏈端的官能團進行連接靶向分子，從而制備具有靶向功能的納米粒子成為人們關注的熱點。鏈端的官能團中，氨基的活性高，而且與之進行連接反應的靶向分子種類繁多，因此，合成含有功能性氨基的基于聚乳酸及聚羥基乙醇酸的嵌段聚合物，并將其制備為新型的表面含氨基的納米粒子有很大的應用前景。

賴氨酸是人體的一種必需氨基酸，與人體具有良好的相容性，而且其代謝產物能夠通過新陳代謝及時排出體外，對人體不會產生毒副作用。賴氨酸聚合后可形成多個氨側基，聚合程度也可由人工控制，能夠批量生產。另一方面，聚賴氨酸對某些癌細胞具有親和性，可以通過細胞內吞作用進入細胞，且可生物降解，在細胞內易于被胰蛋白酶降解產生釋藥作用，長期使用無免疫原性。因此，以聚賴氨酸為功能性氨基鏈端的基于聚乳酸及聚羥基乙醇酸的嵌段聚合物的合成意義重大。

發明內容

針對上述現有技術，本發明提供了一種新型的側鏈含有多氨基功能化的兩親嵌段共聚物，并提供了將其制備成表面含有氨基的聚合物納米粒子的方法。

本發明是通過以下技術方案實現的：

一種兩親嵌段共聚物，結構式如下：

其中，n、x、y、z均為整數，n＝1～1000，x＝1～300，y＝1～800，z＝0～800；

當z＝0時，為PLL-b-PEG-b-PLA；

當z＝1～800時，為PLL-b-PEG-b-PLGA。

PLL-b-PEG-b-PLA的制備工藝如下：

(1)在氬氣氛下，依次向反應瓶中加入10～40重量份的THF、1～5重量份的KHMDS、2～10重量份的EO，冰浴下反應3～5天，然后再加入2～50重量份的丙交酯，反應6～10h后，向反應瓶內滴入1～3重量份的1mol/L的鹽酸或冰醋酸的丙酮溶液，冰醋酸與丙酮的體積比為1∶6～1∶9，終止反應，并酸解產物；將酸解后的產物滴入過量的(100～400重量份)無水乙醚中進行沉淀純化處理，純化后的產物真空干燥至恒重，得白色固體，為H₂N-PEG-b-PLA；

(2)取2～10重量份的H₂N-PEG-b-PLA放入三口瓶中，加入10～40重量份的DMF，通入干燥的氬氣，攪拌，然后加入1～5重量份的Lys(z)-NCA，室溫反應20～45h；反應后，減壓蒸出溶劑，然后用10～60重量份的CH₂Cl₂溶解，再用50～400重量份的無水乙醚沉淀，過濾，真空室溫抽干，得產物；

(3)取1～4重量份的步驟(2)中的產物溶解到10～30重量份的三氟乙酸中，氬氣保護下，加入1～5重量份的溴化氫的冰醋酸溶液，溴化氫的質量分數為50％，冰浴下攪拌反應2～6h，然后將反應溶液傾入100～300重量份的體積比為2∶1～6∶1的HAc/MeOH混合溶液中，抽慮，得白色固體，即為兩親嵌段共聚物PLL-b-PEG-b-PLA。

PLL-b-PEG-b-PLGA的制備工藝如下：

(1)氬氣氛下，依次向反應瓶中加入10～60重量份的THF、1～5重量份KHMDS、2～10重量份的的EO，冰浴下反應3～5天，形成黃色粘稠溶液，然后注入1～5重量份的甲醇終止反應，再傾入100～300重量份的石油醚，得粉末狀固體，真空干燥，得PEO；