[發(fā)明專利]一種高安全性注射用聚山梨酯80及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910014797.X
• 申請日: 2009-03-12
• 公開（公告）號: CN101507817A
• 公開（公告）日: 2009-08-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 黃曉麒;孫福春
• 申請（專利權(quán)）人: 黃曉麒;孫福春
• 主分類號: A61K47/34
• 分類號: A61K47/34
• 代理公司: 濟南泉城專利商標(biāo)事務(wù)所
• 代理人: 李桂存

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種高安全性注射用聚山梨酯80及其制備方法，屬于藥用輔料的制備技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

聚山梨酯80(Tween?80，polyoxyethylene?80?sorbitan?monooleate)化學(xué)名稱為失水山梨醇油酸酯聚氧乙烯醚，又稱聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯、乳化劑-80，俗稱T-80、吐溫-80，是一種非離子型親水表面活性劑。市售的聚山梨酯80為琥珀色油狀液體，有脂肪氣味，有特臭，味酸而苦，相對密度1.050～1.10，粘度(25℃)約600cps。溶于水及多數(shù)有機溶劑如乙醇、醋酸乙醋及甲醇，不溶于礦物油和植物油。凝固點＜0℃，濁點93℃，無毒。皂化值45～55mgKOH/g，HLB值15.0，羥值80～130mgKOH/g，酸值≤2mgKOH/g，臨界膠團濃度(25℃)CMC＝1.4×10^-2g/L。市售的聚山梨酯80是一種復(fù)雜的混合物，是多元醇型非離子表面活性劑吐溫類中的一種，為失水山梨醇脂肪酸酯(Span-80)與20～26個環(huán)氧乙烷縮合而成的醚酯物，其主成分通式為C₆₄H₁₂₄O₂₆，分子量為1309.7，結(jié)構(gòu)式如下：

聚山梨酯80的制備方法主要采用加成法，以失水山梨醇單油酸酯(司盤80)和環(huán)氧乙烷為原料，在氫氧化鈉等催化劑的催化下制得。

聚山梨酯80廣泛應(yīng)用于食品、藥品領(lǐng)域，其含量從不足1％～12％不等，是2005版《中國藥典》收載的助溶劑類藥用輔料，常用作注射劑的增溶劑及其他劑型的乳化劑和分散劑。它在中草藥及化學(xué)藥品等制劑中主要有七種作用：(1)作為增溶劑：由于中藥注射劑所含成分復(fù)雜，為了提高澄明度和穩(wěn)定性，常使用聚山梨酯80作增溶劑，如部頒標(biāo)準(zhǔn)收載的中藥注射劑中，使用聚山梨酯80的就有20種之多。(2)作為乳化劑，用于乳濁型制劑的配制。(3)作為穩(wěn)定劑，提高澄明度，防止藥物的氧化和水解。利用藥物被增溶在膠團之內(nèi)，與氧隔絕以及膠團上的電荷排斥或膠團阻礙了促進水解的H+和OH-接近，而防止藥物的氧化與水解。(4)作為分散劑，除雜質(zhì)，一般用量0.5-1％。(5)作為滲透劑，用于有效成分的提取。它可降低溶媒表面張力，增加細(xì)胞壁的滲透和解吸作用，利于有效成分的浸出，提高收率。(6)作為潤濕劑，增加藥物的生理活性。它可作用于吸收膜與藥物互相作用，并可改善藥物的理化性質(zhì)。(7)用于劑型改進，提高藥效。

由于聚山梨酯80具有上述多種重要作用，許多中草藥及化學(xué)藥品制劑都中都添加聚山梨酯80以提高制劑的性能。但隨著近年來聚山梨酯80在藥學(xué)實踐中的廣泛應(yīng)用，其安全性問題也引起了人們的廣泛關(guān)注。如聚山梨酯80可引起溶血：0.08％的聚山梨酯80生理鹽水溶液雖然不誘發(fā)血小板聚集，但對ADP誘導(dǎo)的血小板聚集有明顯作用。0.01～0.08％的聚山梨酯80可以誘發(fā)血小板釋放³H一5HT，但作用較弱，同時可對抗凝血酶誘發(fā)³H一5HT釋放的反應(yīng)；聚山梨酯80能促進脂類的吸收：以聚山梨酯80和高脂飼類飼養(yǎng)家兔，血脂水平較對照動物高2～3倍，動脈粥樣硬化癥出現(xiàn)的也早且較為嚴(yán)重；聚山梨酯80可引起類過敏反應(yīng)：Beagle犬在靜脈注射給予聚山梨酯80后最敏感，可引起過敏反應(yīng)癥狀，注射后體內(nèi)堿性粒細(xì)胞迅速升高可能是其中的一個毒性作用機制。靜脈注射聚山梨酯80量大時即可出現(xiàn)心血管系統(tǒng)抑制現(xiàn)象，對心臟有抑制作用，心率加快；能引起血壓輕度下降，體溫下降；對紅細(xì)胞的穩(wěn)定性尚有影響；聚山梨酯80對粘膜和皮膚等有刺激性作用；聚山梨酯80引起的其他不良反應(yīng)：有人曾以2％聚山梨酯80注射液給志愿者肌肉注射，它造成的局部的脹痛感能持續(xù)24小時以上。

目前國家藥典尚未制訂該輔料的注射用標(biāo)準(zhǔn)。隨著有關(guān)含聚山梨酯80的藥物靜脈注射劑的臨床不良反應(yīng)報道的不斷增多，促使人們對聚山梨酯80開展深入的研究。大量研究表明聚山梨酯80的大多數(shù)臨床不良反應(yīng)與其溶血性、刺激性和組胺釋放特性相關(guān)，特別是其組胺釋放特性可引起致命的類過敏反應(yīng)。

因此我們有必要采取相應(yīng)的措施對聚山梨酯80的安全性、穩(wěn)定性和質(zhì)量進行改善，以保證人們的臨床用藥安全。

發(fā)明內(nèi)容

為解決目前聚山梨酯80存在的安全性問題，本發(fā)明提供了一種高安全性注射用聚山梨酯80，顯著提高了其作為注射劑輔料使用的安全性。

本發(fā)明還提供了上述的聚山梨酯80的制備方法。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：