[發明專利]一種環磷腺苷葡胺微球及其制法

無效

• 申請號: 200910014252.9
• 申請日: 2009-02-19
• 公開（公告）號: CN101491500A
• 公開（公告）日: 2009-07-29
• 發明（設計）人: 陶靈剛
• 申請（專利權）人: 陶靈剛
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/19;A61K31/7076;A61K47/42;A61P9/00;A61K47/18;A61K47/34;A61K47/26;A61K47/10;A61K47/02
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技術領域

本發明涉及一種新型藥物制劑，特別涉及一種環磷腺苷葡胺微球凍干制劑及其制備方法。

背景技術

環磷腺苷微溶于水，加入葡甲胺可增加其溶解性，然而，在環磷腺苷葡胺溶液中，隨著保存時間的延長，環磷腺苷會逐漸析出，使藥液發生變質、渾濁，從而影響藥品的療效，同時影響用藥的安全性，環磷腺苷葡胺溶液在溶液狀態保存過程中，易遇光發生變化，使藥物降解，引起臨床過敏反應增加療效下降，并且環磷腺苷葡胺溶液易受環境因素的影響氧化、聚合而使藥品結構發生變化。CN1459288A提供了一種環磷腺苷葡胺的大輸液，由環磷腺苷葡胺、葡萄糖、檸檬酸加蒸餾水制備而成，缺點在于放置和儲存穩定性差，運輸不便。CN1579413A提供了一種注射用環磷腺苷葡胺，其直接將環磷腺苷、葡甲胺及賦形劑制成普通凍干制劑，缺點是凍干粉塌陷不疏松，容易發生粘連，不易水化。以上工藝均是采用環磷腺苷葡胺作為原料，也進一步增加了其生產成本。

微球是由生物可降解的高分子材料組成的封閉性小球狀體，是當今靶向給藥系統的一種新劑型。微球進入人體后主要被網狀內皮系統吞噬，使藥物蓄積在肝、脾和骨髓等巨噬細胞豐富的組織器官中，增加了局部藥物濃度，提高藥物療效，同時減少藥物在全身的分布，降低藥物毒副作用。CN1533765A提供了一種抗癌藥秋水仙堿微球的凍干制劑，其制備方法在此引入作為參考。

本發明人通過長期創造性的研究發現，選用一定賦形劑制成的磷腺苷葡胺微球凍干制劑，不僅大大地提高了環磷腺苷葡胺的儲存穩定性，而且還利于提高其藥物濃度，增加藥物療效和用藥安全，是一種新的制備方法，國內尚未見到類似報道。

發明內容

本發明的目的在于提供一種環磷腺苷葡胺微球凍干制劑及其制備方法。

本發明提供了一種環磷腺苷葡胺微球凍干制劑劑，其特征在于該制劑主要是由環磷腺苷、葡甲胺、聚己內酯、聚乙烯醇、表面活性劑、滲透調節劑、凍干支持劑制成。

所述的環磷腺苷葡胺微球凍干制劑各組分重量份計為：

環磷腺苷??????1.7～63份

葡甲胺????????1.0～37份

聚己內酯??????5.4～100份

聚乙烯醇??????1.8～10份

表面活性劑????2.5～10份

滲透調節劑????1～100份

凍干支持劑????10～300份

其中表面活性劑選自聚山梨酯80、聚山梨酯20、波洛沙姆188、脫氧膽酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、司盤80、司盤20、卵磷脂系列中的一種或多種；滲透調節劑為氯化鈉。

所述的凍干支持劑選自甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、麥芽糖、氨基乙酸、甘氨酸、水解明膠中的一種或多種。

一種環磷腺苷葡胺微球凍干制劑的制備方法，其特征在于：將聚乙烯醇、滲透調節劑和表面活性劑溶解于蒸餾水中，得水相；將環磷腺苷、葡甲胺與聚己內酯溶于有機溶劑中，得油相；將油相緩慢注入到水相中，加熱，攪拌，再加入凍干支持劑，進行冷凍干燥，得到白色疏松塊狀物。

一種環磷腺苷葡胺微球凍干制劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

(1)將聚乙烯醇先用蒸餾水溶解，再加入表面活性劑和氯化鈉，攪拌溶解完全，得到與血漿等滲的水溶液，為水相；

(2)將環磷腺苷、葡甲胺和聚己內酯共溶于有機溶劑中，攪拌均勻；

(3)將油相緩慢加入水相中，并持續攪拌，溶液溫度維持在50～60℃，油相迅速擴散到水相，形成O/W或W/O型乳劑；

(4)將得到的乳劑在磁力攪拌下加熱，除去有機溶劑，得混懸液，離心，用蒸餾水洗滌有機溶劑和表面活性劑殘留，得微球沉淀物；

(5)將得到的微球固體沉淀物用0.9％生理鹽水溶解，加入凍干支持劑，攪拌10～30分鐘，真空冷凍干燥，得白色疏松塊狀物。

以上制備步驟中所述有機溶劑優選自氯仿、二氯甲烷、乙醇、丙酮、甲醇、正己烷或任意兩種混合物。

表面活性劑優選自聚山梨酯80或波洛沙姆188。

凍干支持劑優選自甘露醇或氨基乙酸。