[發(fā)明專利]L-胱氨酰二-L-門冬氨酸三肽及其衍生物,制備方法及應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910011996.5
• 申請日: 2009-06-12
• 公開（公告）號: CN101921309A
• 公開（公告）日: 2010-12-22
• 發(fā)明（設計）人: 于航;王鈍
• 申請（專利權）人: 沈陽藥聯科技創(chuàng)新有限公司
• 主分類號: C07K5/103
• 分類號: C07K5/103;C07K5/113;A61K38/07;A61P1/16;A61P3/02
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 金春華

技術領域

本發(fā)明涉及新穎的L-胱氨酰二-L-門冬氨酸三肽化合物及其衍生物，其制備方法，以及在治療脂肪肝及肝損傷中的應用及作為血鉀補充劑的應用。

背景技術

胱氨酸具有較廣泛的生理活性，其結構中含有活潑的巰基-SH，易被氧化脫氧，這一特異結構使其在體內可發(fā)揮自由基清除作用。機體內新陳代謝產生的許多自由基會損傷細胞膜，侵襲生命大分子，促進機體衰老，并誘發(fā)腫瘤或動脈粥樣硬化的產生，故清除自由基可起到強有力的保護作用。胱氨酸片是臨床應用的氨基酸類藥物，其主要成份為胱氨酸，該品能促進細胞氧化還原功能，使肝臟功能旺盛，并能中和毒素、促進細胞增生、阻止病原菌發(fā)育，用于慢性肝炎的輔助治療等。谷胱甘肽為另一其活性成份的結構中含有胱氨酸結構片斷的臨床藥物，它的主要生理功能是抗自由基，抗衰老，抗氧化，臨床也應用于各類肝病的治療，包括病毒性、藥物毒性、酒精毒性及其它化學物質毒性引起的肝臟損害等。以上兩種藥物在肝臟疾病治療領域的應用均與胱氨酸的生理活性密切相關。

門冬氨酸是另一在人體內具有重要生理活性的氨基酸：①門冬氨酸是草酰乙酸的前體，在三羧酸循環(huán)中起重要作用，促進能量代謝；②參與鳥氨酸循環(huán)，促進氨與二氧化碳結合生成尿素而排出，降低血氨濃度，達到解氨毒作用，這是肝細胞為維持其正常功能所必不可少的生化代謝；③參與生成核苷酸，是肝細胞修復和再生的重要物質，并可促進膽汁及膽色素排泄，有排黃、減少肝脂肪.增加肝糖元等作用。同時門冬氨酸與細胞有高度親和力，能和金屬離子(如鉀離子、鎂離子)結合成牢固的復合物，作為載體使K⁺、Mg⁺⁺進入細胞內，提高其在細胞內的濃度。

胱氨酸與門冬氨酸均難溶于水，這種溶解度差的特性使它們的應用受到很大限制。

發(fā)明內容

為了解決上述問題，本發(fā)明將這兩種氨基酸通過肽鍵連接，再進行多種結構修飾，得到一類新型的L-胱氨酰二-L-門冬氨酸三肽化合物及其衍生物，因胱氨酸與門冬氨酸本身均具有肝臟保護作用，使得這種新型的化合物在體內能發(fā)揮協同藥理作用。

本發(fā)明所提供的L-胱氨酰二-L-門冬氨酸三肽化合物及其衍生物，由通式(I)所示：

其中

R₁表示氫、取代或未取代的低級烷基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基-低級烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-低級烷基、聯芳基、聯芳基-低級烷基；氧雜環(huán)烷基、硫雜環(huán)烷基、氮雜環(huán)烷基、氧雜環(huán)烷基-低級烷基、硫雜環(huán)烷基-低級烷基、氮雜環(huán)烷基-低級烷基；取代或未取代的低級烷基酰基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基酰基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基-低級烷基酰基、環(huán)烷基酰基、環(huán)烷基-低級烷基酰基、聯芳基酰基、聯芳基-低級烷基酰基；氧雜環(huán)烷基酰基、硫雜環(huán)烷基酰基、氮雜環(huán)烷基酰基、氧雜環(huán)烷基-低級烷基酰基、硫雜環(huán)烷基-低級烷基酰基、氮雜環(huán)烷基-低級烷基酰基；取代或未取代的低級烷基氧羰基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基氧羰基、碳環(huán)或雜環(huán)芳基-低級烷基氧羰基、環(huán)烷基氧羰基、環(huán)烷基-低級烷基氧羰基、聯芳基氧羰基、聯芳基-低級烷基氧羰基；氧雜環(huán)烷基氧羰基、硫雜環(huán)烷基氧羰基、氮雜環(huán)烷基氧羰基、氧雜環(huán)烷基-低級烷基氧羰基、硫雜環(huán)烷基-低級烷基氧羰基、氮雜環(huán)烷基-低級烷基氧羰基；

R₁優(yōu)選取代或未取代的低級烷基酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、異丁酰基、新戊酰基或異戊基酰基，或者優(yōu)選芳基酰基如苯甲酰基，最好是甲酰基或乙酰基。

R₁優(yōu)選取代或未取代的低級烷基氧羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧羰基，或優(yōu)選芳基氧羰基如芐氧羰基、9-芴基甲氧羰基，最好是叔丁氧羰基。

R₁優(yōu)選氫、取代或未取代的低級烷基如甲基、乙基、正丙基、叔丁基，最好是氫或甲基。