[發(fā)明專利]一種重酒石酸鹽卡巴拉汀的制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910011751.2
• 申請日: 2009-05-27
• 公開（公告）號: CN101580482A
• 公開（公告）日: 2009-11-18
• 發(fā)明（設計）人: 孫鐵民;張揚;蔡志強;祝春燕
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07C271/44
• 分類號: C07C271/44;C07C269/00;C07B57/00;A61P25/28
• 代理公司: 沈陽杰克知識產(chǎn)權代理有限公司
• 代理人: 李宇彤

1.一種重酒石酸卡巴拉汀的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：

以間甲氧基苯乙酮為起始原料，經(jīng)還原得到1-(3-甲氧苯基)乙醇；再氯代得到1-（氯乙基）-3-甲氧基苯；接著與鹽酸二甲胺作用得到1-(3-甲氧苯基)-N,N-二甲基乙胺；脫甲基得3-[1-(二甲胺基)乙基]苯酚；再與(s)-(+)-樟腦-10-磺酸成鹽拆分，重結晶，解離得關鍵性中間體(s)-3-[1-(二甲胺基)乙基]苯酚；然后以乙胺為起始原料，與甲酸乙酯反應得到甲酰乙胺；接著與三氯氧磷作用得到亞胺中間體；硼氫化鈉還原得關鍵性原料甲乙胺,?其中，反應溶劑為二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、乙二醇單醚類、四氫呋喃、乙腈,?反應溫度為-20℃～回流溫度,?反應時間為0.5～30?h；再與三光氣反應得到N-甲基-N-乙基甲酰氯；最后(s)-3-[1-(二甲胺基)乙基]苯酚與N-甲基-N-乙基甲酰氯縮合，再與左旋酒石酸成鹽得目標產(chǎn)物重酒石酸卡巴拉汀；

中間體(s)-3-[1-(二甲胺基)乙基]苯酚的制備包括如下步驟：

（1）1-(3-甲氧苯基)乙醇的合成

以間甲氧基苯乙酮為起始原料，與還原劑作用得1-(3-甲氧苯基)乙醇；間甲氧基苯乙酮和還原劑的摩爾比為1：0.25～1：2；還原劑為硼類或鋁類還原劑；

（2）1-（氯乙基）-3-甲氧基苯的合成

1-(3-甲氧苯基)乙醇與氯代試劑反應得1-（氯乙基）-3-甲氧基苯，1-(3-甲氧苯基)乙醇和氯代試劑的摩爾比為1：5～1：0.5；氯代試劑為二氯亞砜、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷；

（3）1-(3-甲氧苯基)-N,N-二甲基乙胺的合成

1-（氯乙基）-3-甲氧基苯與鹽酸二甲胺在堿的作用得1-(3-甲氧苯基)-N,N-二甲基乙胺，1-（氯乙基）-3-甲氧基苯、鹽酸二甲胺與堿的摩爾比為1：5：10～1:1:1；堿為碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、三乙胺或吡啶；

（4）3-[1-(二甲胺基)乙基]苯酚的合成

1-(3-甲氧苯基)-N,N-二甲基乙胺在強酸性條件下水解脫甲基得化合物3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚，強酸為氫溴酸、氫氟酸或濃鹽酸；

（5）3-[1-(二甲胺基)乙基]苯酚的拆分

3-[1-(二甲胺基)乙基]苯酚與酸性拆分試劑成鹽后重結晶，堿性條件下解離得(s)-3-[1-(二甲胺基)乙基]苯酚，酸性拆分試劑為S-(+)-樟腦-10-磺酸、D-(+)-對甲基二苯甲酰酒石酸；堿為碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉。

2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于：其中將亞胺還原的還原劑為硼類還原劑或過渡金屬類還原劑。

3.根據(jù)權利要求1或2所述的方法，其特征在于：其中還原方法為添加碘或三氯化鋁、二氯化鎳與路易斯酸形成的絡合物的還原方法。