[發(fā)明專利]一種重酒石酸鹽卡巴拉汀的制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910011751.2
• 申請日: 2009-05-27
• 公開（公告）號: CN101580482A
• 公開（公告）日: 2009-11-18
• 發(fā)明（設計）人: 孫鐵民;張揚;蔡志強;祝春燕
• 申請（專利權(quán)）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07C271/44
• 分類號: C07C271/44;C07C269/00;C07B57/00;A61P25/28
• 代理公司: 沈陽杰克知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 李宇彤

技術(shù)領域

本發(fā)明涉及藥物合成領域，具體涉及重酒石酸卡巴拉汀的制備方法。 還涉及制備重酒石酸卡巴拉汀的中間體(s)-3-[1-(二甲胺基)乙基]苯酚和甲 乙胺及其類似物的制備方法。

背景技術(shù)

卡巴拉汀(Rivastigmine)，化學名(S)-N-乙基-3-[(1-二甲氨)乙酰]-N-甲基 氨基甲酸苯酯，又名艾斯能、利斯的名，是一種氨基甲酸酯類的可逆性膽 堿酯酶抑制劑，是由瑞士Novartis公司研發(fā)的抗老年癡呆(AD)藥?？ò? 拉汀屬于第三代改善膽堿系統(tǒng)功能的藥物，它除了可以抑制乙酰膽堿酯酶 外，還可以抑制丁酰膽堿酯酶，發(fā)揮雙重抑制作用，療效確切、穩(wěn)定。1997 年在瑞士上市，2000年6月，我國國家藥品食品監(jiān)督管理局(SFDA)正式批 準艾斯能(重酒石酸卡巴拉汀)進入中國市場。

文獻報道的卡巴拉汀的合成，一般是由關(guān)鍵性中間體3-[1-(二甲基氨 基)乙基]苯酚I和N-甲基-N-乙基甲酰氯II縮合成酯，然后用手性拆分試劑 拆分得到光學純的異構(gòu)體；或是先拆分得到(S)-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚 III，再與II縮合成酯，最后與重酒石酸成鹽得目標產(chǎn)物。

文獻報道的卡巴拉汀的合成路線大概有四條，但是針對工業(yè)化生產(chǎn)， 都有其不盡如人意之處：

路線1：US5602176

本路線直接以化合物I和II為起始原料縮合得外消旋的卡巴拉汀，在 用D-(+)-DTTA進行拆分，得左旋體，最后與L-(+)-酒石酸成鹽得重酒石酸 卡巴拉汀。該法所用原料價格昂貴且國內(nèi)供應商少；拆分是在最后一步進 行，這就造成了外消旋卡巴拉汀至少50％的浪費，同時也浪費了價格昂貴 的起始原料。

路線2：蔣詠華，華正茂，謝立華.酒石酸卡巴拉汀的合成研究[J].華東師范 大學學報，2001，(1)：61-65

本路線以間羥基苯乙酮為起始原料，通過成肟、還原制得1-(3-羥苯 基)乙胺，再用Eschweiler-Clarke反應甲基化而得到化合物I；這兩步反應 的收率僅為18％，還原時由于Ni-Al合金引入鋁離子，酸堿中和時形成 Al(OH)₃絮狀沉淀，給后處理帶來很大麻煩。而通過Eschweiler-Clarke反應 得到的是伯、仲、叔胺的混合物，由于極性較大且相差無幾，必須用柱色 譜分離出叔胺，收率較低。最后一步拆分同樣存在浪費大的問題。

路線3：WO2005061446

本路線以間羥基苯乙酮和化合物II為起始原料，首先成酯，再經(jīng)還原 胺化、拆分得到卡巴拉汀。該法在成酯反應中，用碳酸鉀代替氫化鈉，使 反應不完全，需提高化合物II的投料比并延長反應時間；還原胺化收率不 高，先成酯、后胺化使化合物II的消耗量進一步增加而提高成本；用氰基 硼氫化鈉還原氨化成本較高，且不利于環(huán)保。

路線4：US20060122417

本路線以間甲氧基苯乙酮為起始原料，通過還原胺化、脫甲基得到化 合物I，以S-(+)-樟腦-10-磺酸為手性拆分劑，拆分得到化合物III，再與化 合物II反應得到卡巴拉汀。該路線采用先拆分，后合成的方法，避免了化 合物II的不必要的損失。手性拆分劑較便宜易得，且各步收率較高。但還 原胺化時需使用純的二甲胺，操作較危險，同時異丙氧基鈦價格昂貴，增 加了生產(chǎn)成本。

在卡巴拉汀的制備中，化合物II即N-甲基-N-乙基甲酰氯，是另外一個 關(guān)鍵性原料，文獻報道的化合物II的制備一般是以甲乙胺為起始原料與光 氣或三光氣作用得到目標化合物II。由于甲乙胺結(jié)構(gòu)不對稱，分子量小， 沸點低，這給制備、純化及運輸帶來困難，加之國內(nèi)供應商鳳毛麟角，因 此市場售價相當昂貴。

文獻報道的甲乙胺的合成路線不多，大致有兩條：

路線1：Wawzonek?S，McKillip?W，Peterson?CJ.N-Methylethylamine[J].Org Synth，1964，44：75-80.

本路線是甲乙胺的經(jīng)典合成方法，以苯甲醛和乙胺為起始原料，成 Schiff堿，在用碘甲烷甲基化，最后堿水解得到目標化合物甲乙胺。該方法 中所用的試劑碘甲烷沸點42～43℃，而反應需在100℃以上進行，所以需要 密封加壓，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。