[發(fā)明專(zhuān)利]β-欖香烯糖苷衍生物及其合成方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910011381.2
• 申請(qǐng)日: 2009-04-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101538234A
• 公開(kāi)（公告）日: 2009-09-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張殊佳;袁韓;楊蘭義
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 大連大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07C323/15
• 分類(lèi)號(hào): C07C323/15;C07C319/14;C07C391/00;C07H15/04;A61K31/7028;A61P35/00
• 代理公司: 大連八方知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 高 杰

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域、合成方法的化工領(lǐng)域及制備該類(lèi)化合物的有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及β-欖香烯糖苷衍生物和相關(guān)中間體化合物的結(jié)構(gòu)及制備方法。更具體的涉及β-欖香烯糖苷衍生物及其合成方法。

背景技術(shù)

欖香烯(Elemene)是從姜科植物溫莪術(shù)(C.Wenchouwensis)中提取的萜烯類(lèi)化合物。其乳劑是臨床用于治療惡性腫瘤的藥物，具有很強(qiáng)殺滅腫瘤細(xì)胞及抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。其抗癌譜廣、高效、安全、無(wú)毒，對(duì)肝腎功能無(wú)損害，無(wú)骨髓抑制。

但由于β-欖香烯極性小，不溶于水，不宜被肌體吸收，這樣就限制了其應(yīng)用范圍。為了克服這些缺點(diǎn)，設(shè)想在β-欖香烯結(jié)構(gòu)上引入極性基團(tuán)，合成β-欖香烯衍生物。鑒于這些衍生物與β-欖香烯結(jié)構(gòu)的類(lèi)似性，有可能從中篩選出既有抗癌活性，又對(duì)肌體刺激作用小，而且應(yīng)用范圍廣的抗癌藥物。

糖是生物體賴(lài)以生存的基本物質(zhì)之一，它以各種形式參與生命過(guò)程。糖具有重要的生物功能，一切重要的生命活動(dòng)過(guò)程都有作為內(nèi)源物質(zhì)的糖的參與。近年來(lái)多糖和寡糖的抗癌及提高機(jī)體免疫力的作用受到重視，在預(yù)防和治療各種疾病上將有巨大的潛力。因而有關(guān)糖的結(jié)構(gòu)研究已成為結(jié)構(gòu)化學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的新興領(lǐng)域。研究表明，糖不僅以多糖或寡糖的游離形式直接參與生命過(guò)程，而更主要的是以糖綴合物的形式(即糖鏈與其它生物分子相聯(lián)所形成的化合物)參與許多重要的生命活動(dòng)。糖蛋白和糖脂都是構(gòu)成細(xì)胞膜的重要組成部分，它們影響細(xì)胞間的識(shí)別及相互作用，并能作為蛋白質(zhì)、激素和病毒的受體，以及控制免疫反應(yīng)等多方面的生物學(xué)功能主要取決于膜表面上的寡糖結(jié)構(gòu)的多樣性。

因此，將糖和欖香烯對(duì)接，合成欖香烯糖苷衍生物，可以彌補(bǔ)欖香烯水溶性小的缺陷，有可能得到生物活性增強(qiáng)的新化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是合成出具有水溶性較好的β-欖香烯糖苷衍生物。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：

(1)β-欖香烯取代乙醇(I)的結(jié)構(gòu)如下：

β-欖香烯取代乙醇(I)的合成方法為：

a)：以β-欖香烯及其氯代物的混合物、巰基乙醇、二乙醇或氨基乙醇為原料，乙醇為溶劑，無(wú)水碳酸鉀為催化劑，將巰基乙醇、二乙醇或氨基乙醇加入反應(yīng)器中，按巰基乙醇、二乙醇或氨基乙醇∶無(wú)水碳酸鉀＝1∶2的摩爾質(zhì)量比加入無(wú)水碳酸鉀，室溫?cái)嚢柘拢处?欖香烯及其氯代物的混合物∶巰基乙醇、二乙醇或氨基乙醇＝1∶1～1∶3的摩爾質(zhì)量比向反應(yīng)器中滴加β-欖香烯及其氯代物的混合物；在常溫下反應(yīng)4～10小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)完全后，經(jīng)硅藻土抽濾、濾液減壓濃縮、殘余物用二氯甲烷溶解、飽和食鹽水洗滌、二氯甲烷萃取、合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾及減壓濃縮后處理，再經(jīng)過(guò)快速硅膠柱層析分離提純，得黃色油狀產(chǎn)物β-欖香烯取代乙醇(I)，產(chǎn)物β-欖香烯取代乙醇(I)中的X＝O，S，NH；

b)：N₂氣氛下，將摩爾質(zhì)量比為硒粉∶NaOH＝1∶1～1∶5的硒粉與NaOH溶于DMF溶劑中，室溫?cái)嚢柘掳次邸盟想拢?∶0.2～1∶5的摩爾質(zhì)量比滴加水合肼，反應(yīng)15～30分鐘后，滴加氯乙醇，其中硒粉與氯乙醇的摩爾質(zhì)量比為硒粉∶氯乙醇＝1∶1～1∶5，繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)后，冰浴下按硼氫化鈉∶硒粉＝1∶0.2～1∶5的摩爾質(zhì)量比加入硼氫化鈉，反應(yīng)10～15分鐘后升至室溫，再反應(yīng)20～30分鐘，滴加β-欖香烯氯代物，β-欖香烯氯代物與硒粉的摩爾質(zhì)量比為β-欖香烯氯代物∶硒粉＝1∶0.2～1∶5，室溫下反應(yīng)2～4小時(shí)。反應(yīng)液經(jīng)硅藻土抽慮后，以石油醚萃取三次，合并石油醚層并以無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮后，經(jīng)以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑的快速硅膠柱層析分離提純，得到X＝Se的β-欖香烯取代乙醇(I)。

(2)β-欖香烯取代乙基全乙酰化糖苷(II)的結(jié)構(gòu)如下：

代表乙酰化的葡萄糖，甘露糖，半乳糖，木糖，乳糖，麥芽糖等各種單糖和雙糖.

β-欖香烯取代乙基全乙酰化糖苷(II)的合成方法為：

a)：三氯乙酰亞胺酯法：

反應(yīng)式如下：