[發明專利]人參二醇制備具有抗腫瘤活性化合物的方法

有效

• 申請號: 200910011324.4
• 申請日: 2009-04-28
• 公開（公告）號: CN101538305A
• 公開（公告）日: 2009-09-23
• 發明（設計）人: 趙余慶;劉振洋;曹家慶
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00;A61K31/575;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司
• 代理人: 李宇彤

技術領域：

本發明涉及醫藥技術領域，涉及人參二醇(Panaxdiol，PD)制備具有顯 著抗腫瘤活性化合物的方法，具體涉及人參二醇通過側鏈開環產生抗腫瘤化 合物的方法。

背景技術：

研究證明20(S)和20(R)-達瑪烷-3β，12β，20，25-四醇、20(S)和20(R)-25-甲 (或乙)氧基-達瑪烷-3β，12β，20-三醇、20(S)和20(R)-20-甲(或乙)氧基- 達瑪烷-3β，12β，25-三醇和20(S)和20(R)-22，25-二甲(或乙)氧基-達瑪烷 -3β，12β-二醇具有顯著的抗癌活性，可以抑制人的腫瘤細胞，包括：人乳腺 癌、人小細胞肺癌、人胃癌、人結腸癌、人神經膠質癌、人黑色素瘤、人 宮頸癌、人肝癌、早幼粒白血病、肉瘤S-180、肝癌腹水型、小鼠宮頸癌-14 及艾氏腹水癌等的生長與增殖，還能抑制前列腺移植瘤的生長，并增加腫 瘤對放化療的敏感性，誘導腫瘤細胞分化、凋亡，抑制腫瘤新生血管生成、 抑制腫瘤的侵潤和轉移、增強機體免疫力和降低化療藥物毒副作用等抗腫 瘤活性。

現已證明，無論是體內還是體外20(S)和20(R)-25-甲氧基-達瑪烷 -3β，12β，20-三醇均具有許多顯著的抗癌作用。尤其對人前列腺癌細胞LNCaP (雄激素依賴)和PC3(雄激素獨立)有作用，比人參皂苷Rh2，人參皂苷 Rg3和原人參二醇更有效。20(S)和20(R)-25-甲氧基-達瑪烷-3β，12β，20-三醇 可以縮短癌細胞存活，抑制增值，誘導細胞凋亡，還可以阻止第一代細胞 停止分裂，此外還可以抑制前列腺癌細胞的轉移。相對于化學方法或輻射 相比，20(S)和20(R)-25-甲氧基-達瑪烷-3β，12β，20-三醇副作用很小，而且也 不像紫杉醇和2，2-二氟脫氧胞嘧啶核苷毒性那么強，動物實驗表明沒有明顯 的毒性。

20(S)和20(R)-達瑪烷-3β，12β，20，25-四醇、20(S)和20(R)-25-甲(或乙) 氧基-達瑪烷-3β，12β，20-三醇、20(S)和20(R)-20-甲(或乙)氧基-達瑪烷 -3β，12β，25-三醇和20(S)和20(R)-22，25-二甲(或乙)氧基-達瑪烷-3β，12β- 二醇均是PPD型人參皂苷元，區別僅僅在于側鏈的不同。比目前在國內廣 泛用于抗癌藥物的人參皂苷Rg3對腫瘤的生長抑制活性高10-100倍。目前 還沒有如上化合物的相關制備方法，而且未發現通過人參二醇來制備如上 化合物的方法。

發明內容：

本發明的目的在于提供一種通過人參二醇水解轉化制備抗腫瘤活性化 合物的方法。

本發明提供了人參二醇的開環方法，以及具有顯著抗腫瘤活性的20(S) 和20(R)-達瑪烷-3β，12β，20，25-四醇、20(S)和20(R)-25-甲(或乙)氧基-達瑪 烷-3β，12β，20-三醇、20(S)和20(R)-20-甲(或乙)氧基-達瑪烷-3β，12β，25-三 醇和20(S)和20(R)-22，25-二甲(或乙)氧基-達瑪烷-3β，12β-二醇的制備方 法。

本發明是通過如下技術方案實現的：

人參二醇加有機溶劑于密閉容器中，溶解，加酸或堿，超聲或微波反 應；反應液中和后，乙酸乙酯萃取，得總反應產物經硅膠(200-300目)柱 進行分離，流動相選擇為石油醚∶丙酮梯度洗脫(10∶1、5∶1、3∶1、1∶ 1)，得到20(S)和20(R)-達瑪烷-3β，12β，20，25-四醇、20(S)和20(R)-25-甲(或 乙)氧基-達瑪烷-3β，12β，20-三醇、20(S)和20(R)-20-甲(或乙)氧基-達瑪 烷-3β，12β，25-三醇和20(S)和20(R)-22，25-二甲(或乙)氧基-達瑪烷-3β，12β- 二醇。

本發明提供的方法中，所用的原料為人參二醇和可通過酸堿水解或微 生物及酶轉化產生人參二醇的植物總皂苷和單體皂苷。

本發明提供的方法中，原料的開環反應包括酸解和堿解。