[發(fā)明專利]鹽酸博安霉素脂質體及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910010828.4
• 申請日: 2009-03-24
• 公開（公告）號: CN101513390A
• 公開（公告）日: 2009-08-26
• 發(fā)明（設計）人: 李鐵福;方亮;劉宇;金鑫
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K47/24;A61K38/14;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司
• 代理人: 李宇彤

技術領域

本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體涉及鹽酸博安霉素脂質體及其制備 方法。

背景技術

鹽酸博安霉素(boanmycin?hydrochloride，BAM)系中國醫(yī)學科學院醫(yī) 藥生物技術研究所開發(fā)的國產一類抗癌新藥。其化學結構與國外報道的 博來霉素A6(bleomycin?a6)完全一致。實驗研究顯示，該藥具有抗癌譜廣、 療效高、毒性低、給藥途徑多(肌肉或靜脈注射、動脈插管)、無明顯骨髓 抑制等特點。對鹽酸博安霉素所進行的I期臨床研究結果表明，其主要 毒副作用有輕至中度發(fā)熱、輕度消化道反應、注射局部硬結和肺纖維化 等。

脂質體(Liposome)最初是由英國學者Bangham和Standish將磷脂分 散在水中進行電鏡觀察時發(fā)現(xiàn)的。磷脂分散在水中自然形成多層囊泡， 每層均為脂質的雙分子層：囊泡中央和各層之間被水相隔開，雙分子層 厚度約為4納米。后來，將這種具有類似生物膜結構的雙分子層小囊稱 為脂質體。脂質體可分為多室脂質體和單室脂質體.單室脂質體又分為 小單室脂質體和大單室脂質體。Bangham和Standish最初發(fā)觀的就是多 室脂質體，它們較易制備。小單室脂質體為球形，尺寸一般20-50nm為 佳；大單室脂質體的尺寸為微米數(shù)量級。

2003年，國內開發(fā)申報的注射用紫杉醇脂質體和注射用兩性霉素B 脂質體獲準上市，據(jù)統(tǒng)計，目前國內開發(fā)申報的脂質體藥物共有10余個， 分別處在臨床研究階段或技術審評階段。

pH梯度法的發(fā)明，源于對生理現(xiàn)象的觀察。在20世紀70年代，有 學者發(fā)現(xiàn)有機胺可以以較高的濃度被富集到線粒體的內膜中。推測可能 與線粒體的內外pH梯度有關。1985年加拿大的學者發(fā)表文章，證明K+ 的擴散電位可以誘使阿霉素、長春堿等生物堿向大單室脂質體內聚集。 pH梯度法的發(fā)明，是脂質體領域一個里程碑式的工作，在目前上市的3 個抗生素制劑中，有2個產品使用了pH梯度法載藥技術。

該方法的操作程序如下：

首先根據(jù)藥物的性質選擇內相緩沖液和外相緩沖液。如果藥物為生 物堿，則內相緩沖液應為酸性緩沖液，外相緩沖液的pH值應接近生理 pH值。篩選合適的內外相緩沖液的組合是非常重要的，因為它直接決定 了穿透磷脂雙分子層。確定內外相緩沖液后，下一步就可以制備空白脂 質體。將制備的空白脂質體經(jīng)過進一步處理使其粒度降低到所需要的范 圍。脂質體粒度的控制也是一個非常重要的問題。最終產品的粒度會顯 著影響其體內行為，進而影響被包封藥物的治療效果和毒性。最終產品 的粒度控制在什么范圍，與產品的治療效果有關，如將脂質體用作藥物 儲庫，發(fā)揮其緩控釋作用，可以將脂質體粒度控制在微米級。通過臨床 前的藥理學和毒理學研究，可以選擇出最佳的粒度范圍。為了使最終產 品的粒度在需要的范圍內，必須使用合適的制備工藝和制備設備。如冷 凍干燥、乙醇注入、高壓擠出和微射流等。藥物的裝載也是一個非常重 要的問題。必須選擇合適的制備方法和處方，以便獲得較高包封率和載 藥量。必須根據(jù)藥物的性質和期望的治療目的，使用合適的載藥手段。

目前，國內已有藥廠開發(fā)出鹽酸博安霉素粉針制劑，并在臨床中發(fā) 現(xiàn)它對頭頸部鱗癌、食管癌、鼻咽癌、惡性淋巴瘤、乳腺癌、絨癌有一 定療效。同時研究表明，鹽酸博安霉素對肝癌細胞的DNA和RNA以及 蛋白質合成有很強的抑制作用。臨床試驗表明其對肝癌的有效率29.4％。 基于以上考慮，本發(fā)明將鹽酸博安霉素制備成脂質體制劑，一方面可以 利用脂質體的被動靶向效應，增大其在肝臟部位的聚集；同時可以減小 給藥劑量，降低藥物對人體其它器官的毒副作用。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸博安霉素脂質體及其制備方法。本 發(fā)明是通過如下方案實現(xiàn)的：

本發(fā)明選擇天然或合成磷脂，采用高壓微射流法直接一步將磷脂和膽 固醇制備成脂質體，并采用梯度法裝載藥物，制備出鹽酸博安霉素脂質 體制劑，粒徑控制在200nm以下，從而實現(xiàn)靜脈注射靶向給藥目的；同 時為了提高脂質體貯存過程中的穩(wěn)定性，在脂質體溶液中加入適當?shù)闹? 持劑，經(jīng)冷凍干燥或噴霧干燥，將其制成脂質體凍干粉。

本發(fā)明的博安霉素脂質體包括鹽酸博安霉素、磷脂、膽固醇、檸檬 酸、檸檬酸鈉、梯度調節(jié)劑，其質量百分比分別為0.5-3.0％，3-30％，1-10％， 0.5-3％，0.5-3％，1-5％。