[發明專利]一種紫杉醇的半合成方法

有效

• 申請號: 200910010554.9
• 申請日: 2009-03-04
• 公開（公告）號: CN101503396A
• 公開（公告）日: 2009-08-12
• 發明（設計）人: 王繼文;孫鐵民;雷茂林;王文澤;張聰
• 申請（專利權）人: 沈陽天峰生物工程技術有限公司
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司
• 代理人: 李宇彤

技術領域：

本發明涉及醫藥合成領域，涉及一種紫杉醇的半合成方法，具體地說涉及一種由7-木糖甙-10-脫乙酰基紫杉醇(7-Xylosyl-10-deacetyltaxol)向紫杉醇(pacilitaxel)轉化的合成新方法。

背景技術：

紫杉醇(pacilitaxel)，1967年美國化學家Wall和Wani等首先從太平洋紫杉(短葉紅豆杉，Taxus.brevifolia)樹皮中提取出來的具有獨特抗癌活性的二萜類化合物。該藥于1990年進入III期臨床試驗，1992年底獲美國FDA批準上市，用于治療對常規化療無效的卵巢癌和乳腺癌。

紫杉醇(pacilitaxel)

紫杉醇是一種高效的細胞毒素，具有獨特的抗癌機理。它作用于微管蛋白。微管是真核細胞的一種纖維蛋白，與細胞的有絲分裂有關，對于迅速分裂的腫瘤細胞，紫杉醇“凍結”有絲分裂紡錘體，從而使腫瘤細胞停止在G2期和M期，直至死亡。紫杉醇表現出廣譜而高效的抗癌活性，對人的卵巢癌、乳腺癌、宮頸癌、肺癌、CNS癌、肝癌和白血病細胞系等有細胞毒作用。

目前，紫杉醇主要來源于紅豆杉植物的樹皮，其含量極低，僅為0.008～0.01％。全世界每年需要紫杉醇大約500Kg，則需毀掉至少500萬棵紅豆杉。紅豆杉是冰川時期的孑遺物種，我國和世界各國資源很少，在我國已列為國家一級保護植物。

從20世紀80年代后期開始，眾多化學家致力于紫杉醇的全合成和半合成工作，但進展緩慢，這很大程度上是由于這一化合物復雜的結構因素。尤其是全合成的步驟長達40～60步，產率只有0.3～0.9％，因而至今沒有得到實際的應用。所以紅豆杉樹皮提取物的綜合利用就顯得尤為重要。

在紅豆杉樹皮提取紫杉醇的工藝過程中，附帶有大量的紫杉醇類似物被提取出來，它們與紫杉醇具有相似的化學結構。所以，以其紫杉醇類似物為起始原料合成紫杉醇，為化學半合成紫杉醇開創了一條新的思路。化學半合成紫杉醇的工業化實現，紅豆杉樹皮綜合利用度的提高，也大大降低紫杉醇價格，為人類健康作出杰出貢獻。

7-木糖甙-10-脫乙酰基紫杉醇(7-Xylosyl-10-deacetyltaxol)作為紅豆杉樹皮分離生產過程中的副產物之一，從化學結構上分析，它與紫杉醇具有相似的化學結構。

7-木糖甙-10-脫乙酰基紫杉醇(7-Xylosyl-10-deacetyltaxol)

與紫杉醇比較，7-木糖甙-10-脫乙酰基紫杉醇在7位上多了一個木糖基，10位上少了一個乙酰基。7-木糖甙-10-脫乙酰基紫杉醇中含有4個羥基，其活性順序早期報道為7-OH＞2’-OH＞10-OH＞1-OH，如何去除7位的木糖基和選擇性的將10位的羥基進行乙酰化成了此發明的關鍵所在。

另外，從7-木糖甙-10-脫乙酰基紫杉醇(7-Xylosyl-10-deacetyltaxol)提取分離的角度來看，由于7-木糖甙-10-脫乙酰基紫杉醇(7-Xylosyl-10-deacetyltaxol)與三尖杉寧堿，紫杉醇C具有非常相似的化學結構，而且極性相差很小，普通的色譜分離方法很難將其分開，國內外文獻報道過幾種將其分開的方法，但都由于工藝相當繁瑣，成本較高，最終不能實現工業化。這就為7-木糖甙-10-脫乙酰基紫杉醇(7-Xylosyl-10-deacetyltaxol)向紫杉醇(pacilitaxel)轉化帶來相當大的難度。

目前，7-木糖甙-10-脫乙酰基紫杉醇(7-Xylosyl-10-deacetyltaxol)作為紅豆杉樹皮分離生產過程中的副產物，大多被遺棄或轉化成10-DAB(10-Deacetylbaccatin?III)，沒有被直接轉化成具有醫藥價值的紫杉醇，這對于珍貴而又有限的紅豆杉樹皮資源是一種極大的浪費。單一分離生產紅豆杉樹皮中的紫杉醇也大大提高了紫杉醇的生產成本，使企業在價格競爭中處于劣勢地位。因此開發一種新的既能提高紅豆杉樹皮資源綜合利用率，又能大大降低紫杉醇的生產成本的紫杉醇的制備方法是非常必要的。

發明內容：

本發明所要解決的技術問題是提供一種全新的紫杉醇半合成方法。

本發明突破化學合成中起始原料為純凈物的傳統觀念，以7-木糖甙-10-脫乙酰基紫杉醇(7-Xylosyl-10-deacetyltaxol)，與三尖杉寧堿，紫杉醇C的混合物為起始原料(其中有效成分7-木糖甙-10-脫乙酰基紫杉醇的含量為1-100％)，經三步反應得到高含量的紫杉醇終產物。起始原料經提取或購買獲得。

本發明是通過如下技術方案完成的：