[發明專利]一種荷電性的前列腺素E1脂微球注射液及其制備方法

在審

• 申請號: 200910010165.6
• 申請日: 2009-01-20
• 公開（公告）號: CN101496787A
• 公開（公告）日: 2009-08-05
• 發明（設計）人: 李淑斌;宋健
• 申請（專利權）人: 李淑斌
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K31/5575;A61P1/16;A61P7/02;A61P9/00;A61P9/10
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技術領域：

本發明涉及醫藥技術領域，確切的說，它是一種分布于內向(油相、油/水界面膜相)的一種的列腺素E₁脂微球注射液及其制備方法，并適用于前列腺素類藥物的脂微球制劑制備方法。

背景技術：

前列腺素(PNstaglandinum，PG)是一類具有20個碳原子的不飽和脂肪酸，含有不同的亞型，具有廣泛的生物學效應。前列腺素E₁(前列地爾，PGE₁)是其中的一種活性極強的生理活性物質，具有抑制血小板聚集、血栓素A₂生成、動脈粥樣硬化、脂質斑塊形成及免疫復合物的作用。前列地爾脂微球注射液主要成分為前列腺素E₁，其化學名稱為：(1R，2R，3R)-3-羥基-2[(E)-(3S)-3-羥基-1-辛烯基]-5-氧代環戊烷庚酸。分子式：C₂₀H₃₄O₅，分子量：354.49，其化學結構圖見附圖1。PGE1臨床主要作用為擴張外周血管和冠狀血管，治療慢性動脈閉塞癥(血栓閉塞性脈管炎、閉塞性動脈硬化癥)引起的四肢潰瘍及微小血管循環障礙引起的四肢靜息疼痛，改善心腦血管微循環障礙。降低外周阻力和血壓，有保護缺血性心肌，縮小心肌梗死面積。臟器移植術后抗栓治療，用以抑制移植后血管內的血栓形成。動脈導管依賴性先天性心臟病，用以緩解低氧血癥，保持導管血流以等待時機手術治療。用于慢性肝炎的輔助治療等作用，還有排鈉、利尿及對肝、腎、肺、胃病變均有治療、保護作用，尤其對老年心血管病的治療有獨特療效，作用機制如附圖20。

現有注射劑存在的問題：目前國內前列地爾制劑已有多個劑型，如凍干粉針劑、環糊精包合的凍干粉針劑、脂肪乳劑注射液等。現在國內已有多家藥廠生產PGE₁凍干粉針，但對藥品的療效反映不一。報道的副作用主要為：靜脈滴注多有不同程度的灼樣脹痛，有的病人沿靜脈皮膚出現“紅線”，這是靜脈及周圍血管擴張所致，一般都能耐受；若滴注過快，疼痛嚴重，疼痛和“紅線”停止注射后消失。1997年以來使用澳亞生物技術有限公司生產的前列腺素E-(PGE-)右旋糖酐無菌凍干劑，在靜脈滴注中，對局部靜脈管壁有一定的刺激，輕者病人輸液部位脹痛，嚴重者出現紅腫熱痛，沿血管走行迅速蔓延，引起靜脈炎癥，甚至靜脈成硬索狀及全身發熱等癥狀，而被迫終止治療[吉雅玲·前列腺素E1致靜脈損傷的護理·現代醫藥衛生，2003，19(4)：491-492.]。前列腺素E是廣泛存在于體內的生理活性物質，具有顯著的擴血管和抑制血小板凝集等作用。目前傳統的PGE注射液或粉針劑以β-環糊精包合的方式制得的真空冷凍干燥制品，存在有效給藥劑量大的缺點，每日劑量高達100～400μg，長時間持續靜脈維持給藥，由于給藥劑量大，暴露的前列地爾導致靜脈注射時，局部疼痛、腫脹感覺、發燒、瘙癢感強烈，穿刺部位疼痛、發紅和沿靜脈走向出現紅線，經減慢輸液速度后逐漸才能緩解；而且該制劑在體內代謝很快，每經一次肺循環約有70％～90％的前列地爾被滅活，故患者由此產生難以耐受的血管疼痛及全身不良反應發生率相當高，嚴重影響患者的順應性和治療的有效性。前列地爾注射液與輸液混合后宜在2h內使用，否則制劑中脂微球里包裹的前列地爾會釋放出來，從而產生與傳統PGE粉針劑相同的不良反應。靜脈應用時也可能有少量的PGE滲漏至脂微球載體外，局部刺激血管，引起輕微的外周靜脈炎，靜脈給藥速度過快、劑量過大時也可出現胸悶、心悸、血壓下降等[張世蓮·33例注射用前列地爾不良反應報告分析·首都醫藥，2006，12：34-35.]。

已上市的前列地爾注射液(凱時，北京泰德制藥有限公司)的制定標準中降解產物前列腺素A₁的含量限度高達3ug/ml，達到主藥的60％，超過主成分前列地爾一半以上的量，不盡合理。本發明制劑的劑型特點：發明一種又能有效地抑制前列地爾的降解產物的新工藝和制備方法，改變藥物在載體的載藥方式，使降解產物前列腺素A₁的含量限度為原來的二分之一，僅為1.5ug/ml，同時在劑型和新的釋藥體系上又極大優越于市售普通注射劑，為處方組成和制備工藝的研究提供充足的理論依據，達到DDS給藥體系和藥物本身存貯條件、雜質最低的優勢完美結合；