[發(fā)明專利]一種荷電性的前列腺素E1脂微球注射液及其制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 200910010165.6
• 申請日: 2009-01-20
• 公開（公告）號: CN101496787A
• 公開（公告）日: 2009-08-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李淑斌;宋健
• 申請（專利權(quán)）人: 李淑斌
• 主分類號: A61K9/10
• 分類號: A61K9/10;A61K31/5575;A61P1/16;A61P7/02;A61P9/00;A61P9/10
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1.一種荷電性前列腺素E1脂微球注射液，其特征在于，治療有效量的前列腺素E1加入輔料后，通過乳化劑或助乳化劑的作用，被包裹于非均相分散系體系，所述非均相分散系體系由油相、油/水界面膜相、水相組成，分散相中藥物的包封率在90％以上，所述注射液中含有0.0001-0.1份重量的前列腺素E1、所述的輔料有5-20份重量的注射用油、0.2-5份重量的乳化劑、0.1-5份重量的助乳化劑、0.5-3份重量的等滲調(diào)節(jié)劑、適量的抗氧劑、pH調(diào)節(jié)劑和適量的注射用水，其中，所得脂微球的粒徑范圍為10-500nm，平均粒度為80-300nm，脂微球表面的荷電為負(fù)電荷或正電荷，Zeta電位范圍分別為-10--60mv和+10-+50mv。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的前列腺素E1脂微球注射液，所述非均相分散系體系中油相載藥量按重量百分比為0～4％，水相中的載藥量為3-15％，油/水界面膜相載藥量為80％～95％，藥物的包封率為83-97％。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的前列腺素E1脂微球注射液，其特征是：加入藥理允許的配伍溶液，將注射劑中前列腺素E1的含量控制在0.001～0.2mg/mL，所述配伍溶液選自氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、脂肪乳注射液或其他可注射溶液中的一種或多種，配得的單位注射劑量體積為5mL～500mL。

4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的前列腺素E1脂微球注射液，所述的注射用油為含6～24個(gè)碳原子的脂肪酸甘油酯，選自精制大豆油、辛葵酸甘油脂、麻油、紅花油、橄欖油、花生油、棉子油、維生素E、油酸乙酯、亞油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、亞油酸乙酯、油酸山梨醇酯、油酸甘油酯、椰子油C8/C10甘油單酯或雙酯、椰子油C8/C10丙二醇雙酯、椰子油C8/C10甘油三酯、純化乙酰化的單甘油酯、純化向日葵油單甘油酯、魚油中的一種或幾種混合物。

5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的前列腺素E1脂微球注射液，所述的乳化劑選自大豆卵磷脂和蛋黃卵磷脂，天然或人工合成的具有磷脂酰膽堿結(jié)構(gòu)的衍生物、泊洛沙姆、聚乙二醇12-羥基硬脂酸酯、α-生育酚琥珀酸酯-聚乙二醇酯、聚乙二醇琥珀酸酯、乙酸單甘油酯、聚甘油棕櫚酸二醇酯中的一種或幾種混合物。

6.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的前列腺素E1脂微球注射液，所述助乳化劑選自油酸或其鹽、辛酸、葵酸、月桂酸、棕櫚酸、亞油酸、亞麻油酸、硬脂酸、膽酸、去氧膽酸或其鹽、二十二碳六烯酸、無水乙醇、正丁醇、正己醇、乙二醇或丙二醇、十八胺或油胺中的一種或幾種混合物。

7.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的前列腺素E1脂微球注射液，所述的等滲調(diào)節(jié)劑選自甘油、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇中的一種或幾種混合物。

8.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的前列腺素E1脂微球注射液，所述的抗氧劑選自惰性氣體、EDTA及其鹽類、維生素E、α-生育酚、α-醋酸生育酚、α-硫辛酸、維生素C及其衍生物中的一種或幾種混合物。

9.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的前列腺素E1脂微球注射液，所述的pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、氫氧化鈉、醋酸、醋酸鈉、磷酸、磷酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉中的一種或幾種混合物。

10.一種權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的前列腺素E1脂微球注射液的制備方法，其特征是：

初乳化工藝：

(1)油相的配制：a.在配制灌中加入注射用油、乳化劑、助乳化劑、抗氧劑混合，加熱溫度至30-90℃，攪拌溶解后，加入藥物，攪拌分散至溶解；

b.在配制灌中加入注射用油、助乳化劑、抗氧劑，加熱溫度至30-90℃，攪拌混勻溶解后，加入藥物，攪拌分散至溶解；

(2)水相的制備：將水、乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑、抗氧劑在30-90℃下，同油相溫度攪拌使之完全分散均勻；

(3)在20-80℃時(shí)，將油相加入水相或水相加入油相，強(qiáng)烈攪拌或高速剪切分散混勻，形成初乳；

(4)用一定濃度的pH調(diào)節(jié)劑將pH值調(diào)節(jié)到3-8；

精乳化工藝：

(5)用高壓勻質(zhì)機(jī)或用微射流儀，將壓力調(diào)至50-2000bar，將溶液反復(fù)勻化，制得均勻分散的前列腺素E1脂微球注射劑；

(6)將(5)步制得乳劑經(jīng)0.22μm的微孔濾膜進(jìn)行過濾除菌，濾液灌封后，即得前列腺素E1脂微球注射液，其中，步驟(1)-(6)均在在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下操作。