[發(fā)明專利]具有溫度/pH雙重敏感性質的共聚物及其制備和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910010116.2
• 申請日: 2009-01-16
• 公開（公告）號: CN101538368A
• 公開（公告）日: 2009-09-23
• 發(fā)明（設計）人: 喬明曦;古建春;陳大為;胡海洋;趙秀麗
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C08G81/00
• 分類號: C08G81/00;C08G63/08;C08G63/85;C08G65/48;C08G63/91;C08G69/10;A61K47/34
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司
• 代理人: 李宇彤

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥材料技術領域，具體涉及一種新型的溫度/pH雙敏型共 聚物，本發(fā)明還涉及用該聚合物制備溫敏/pH雙敏型凝膠給藥體系和pH敏 感型膠束給藥體系。

背景技術

近年來，在生物材料和高分子化學科學高速發(fā)展的推動下，各種功能 性高分子材料不斷涌現，促使藥物劑型和制劑的研究迅速發(fā)展并已經進入 給藥系統(tǒng)(Drug?delivery?system，DDS)時代，研制長效、高效、靶向等新 型給藥系統(tǒng)代表了藥劑學科的發(fā)展方向。

環(huán)境敏感型聚合物(Environmentally?sensitive?polymers)是能夠感知外 界環(huán)境的物理或化學刺激(如溫度、pH、光線或離子強度等變化)并作出 響應的一類新型功能性高分子材料，也稱為智能型聚合物(Intelligent polymers?or?smart?polymers)。這些智能型聚合物可以以多種形式存在：① 水溶液；②吸附或鍵合在液-固界面；③物理或化學交聯形成凝膠，在外界 環(huán)境因素變化時可分別表現為溶液的相轉變或分離、液-固界面親水性和凝 膠溶脹行為的可逆性變化，因此，在藥物釋放系統(tǒng)、活性酶包埋、蛋白質 分子分離體系等領域具有廣泛的用途。其中，采用環(huán)境敏感型聚合物作為 藥物傳遞系統(tǒng)的載體，可制成自調式釋藥系統(tǒng)，這種新型給藥系統(tǒng)可通過 感知生物系統(tǒng)環(huán)境因素或病變部位環(huán)境信息的變化，調節(jié)藥物的釋放過程， 從而使藥物在必要的時間和特定的部位釋放，實現藥物釋放的定位、定時、 定量控制。

由于溫度和pH是生物系統(tǒng)與外界環(huán)境最重要的區(qū)別因素，因此溫度和 pH敏感型聚合物一直是新型藥物載體研究的熱點。溫度敏感型聚合物 PLGA-PEG-PLGA(Injectable?biodegradable?temperature-responsive PLGA-PEG-PLGA?copolymers：Synthesis?and?effect?of?copolymer composition?on?the?drug?release?from?the?copolymer-based?hydrogels. International?Journal?of?Pharmaceutics.2005，294(1-2)：103-112)， PEG-PCL-PEG(Caprolactonic?poloxamer?analog：PEG-PCL-PEG. Biomacromolecules.2005，6(2)：885-890.)，室溫下可溶解于水或水性介質形 成自由流動的液體，溫度升高至體溫時發(fā)生相轉變形成半固體的凝膠，緩 慢釋放藥物。因此，可用于制備局部注射緩控釋給藥系統(tǒng)的載體。此類共 聚物的優(yōu)點是，(1)制備和給藥過程簡單；(2)具有生物降解性；(3)緩控釋效 果好。

盡管目前的溫度敏感型聚合物具有上述優(yōu)點，但也存在明顯的弊端，(1) 單一的溫敏響應性導致其在制備、貯存或給藥過程中易產生粘度增大的現 象，從而給制備和給藥過程帶來困難；(2)形成的凝膠在降解過程中產生酸 性物質，導致微環(huán)境pH降低，對局部組織和藥物的穩(wěn)定性產生不良影響。 上述缺點限制了其在給藥系統(tǒng)中的應用。

pH敏感聚合物(pH-sensitive?polymers)的分子結構中通常具有酸性或 堿性的可離子化基團，在環(huán)境pH變化時可發(fā)生質子化或去質子化作用， 使聚合物的親水性發(fā)生可逆變化。組氨酸分子結構中存在一個咪唑基團， 其pK_a在6.5左右，具有pH敏感性。環(huán)境pH小于6.5時，可發(fā)生質子化 作用，顯親水性；而pH大于6.5時則發(fā)生去質子化作用，顯疏水性。聚組 氨酸(poly(L-histidine)，PLH)在中性環(huán)境下(pH7.4)分子結構中同時存 在質子化和去質子化的組氨酸分子，對環(huán)境的pH變化極為敏感。此外， PLH具有獨特的膜融合作用，在內吞小泡或溶酶體的弱酸性環(huán)境下帶正電 荷，可以與內吞小泡或溶酶體膜產生靜電相互作用致其破裂。上述特點使 聚組氨酸成為優(yōu)于其它類型的pH敏感聚合物(如磺胺類聚合物)的主要 原因。