[發明專利]二環[3.1.0]己烷衍生物的制備方法及其中間體

無效

• 申請號: 200910008686.8
• 申請日: 2004-11-03
• 公開（公告）號: CN101654410A
• 公開（公告）日: 2010-02-24
• 發明（設計）人: F·W·哈特納;L·塔恩;安田修祥;吉川直樹
• 申請（專利權）人: 大正制藥株式會社
• 主分類號: C07C62/06
• 分類號: C07C62/06;C07C51/353;C07C69/757;C07C67/333;C07D303/00;C07C62/24;C07D317/72;C07C229/50
• 代理公司: 北京尚誠知識產權代理有限公司
• 代理人: 龍 淳

本申請是申請日為2004年11月3日、申請號為200480038187.9、 發明名稱為“二環[3.1.0]己烷衍生物的制備方法及其中間體”的專利申 請的分案申請。

技術領域

本發明涉及二環[3.1.0]己烷衍生物的制備方法，該物質可以用作代 謝型谷氨酸受體調節劑。本發明還涉及該方法過程中制備的新型中間 體化合物，并涉及(+)-(1R，2S，5S，6S)-2-氨基-6-氟-4-氧二環[3.1.0]己烷 -2，6-二羧酸的鹽酸鹽，及其多晶型物。

背景技術

包括谷氨酸在內的興奮性氨基酸調節著哺乳動物中樞神經系統的 多種生理過程，例如長時程增強效應(學習和記憶)、突觸可塑性的發 展、運動控制、呼吸、心血管調節和感知覺。

谷氨酸經由至少兩種不同類型的受體發揮作用。一類由起配體門 控離子通道作用的離子型谷氨酸(iGlu)受體組成。第二類是G蛋白 或第二信使結合的“代謝型”谷氨酸(mGluR)受體。兩類受體看起 來均沿著興奮性路徑來調節正常突觸傳遞，并且還在發育過程和整個 生命中參與突觸連接的修飾。Schoepp，Bockaert和Sladeczek，Trends?in Pharmacol.Sci.，11，508(1990)；McDonald和Johnson，Brain?Research Reviews，15，41(1990)。

各種官能化二環[3.1.0]己烷衍生物化合物已被認可為mGluR調節 劑。mGluR調節劑可以在治療上用于治療或預防以下疾?。壕窦膊?、 精神分裂癥、焦慮癥及相關疾病、抑郁癥、狂躁抑郁癥(bipolar?disorder) 和癲癇；和神經疾病，例如藥物依賴、認知障礙、阿耳茨海默(氏)病、 亨廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、肌強直相關運動障礙、腦缺血、大腦 衰竭、脊髓病和頭部外傷。例如，2001年12月25日授權的美國專利 第6,333,428號公開了某種mGluR激動劑，其為分子式如下的2-氨基-6- 氟二環[3.1.0]己烷衍生物及其藥物可接受的鹽：

其中R¹和R²各自選自

(1)氫；

(2)C_1-10烷基；

(3)C_3-8環烷基；和

(4)C_3-8環烷基-C_1-5烷基；

‘428專利指出，該發明的化合物可以是外消旋形式的，或者可以是光 學異構形式的。‘428專利還公開了某種分子式如下的新型中間體：

其中R¹如上文所定義。

2000年12月12日授權的美國專利第6,160,009號公開了一類分子 式如下的官能化二環[3.1.0]己烷衍生物，其在治療上可以用作mGluR 激動劑：

其中R¹和R²可以共同表示＝O。

1998年5月12日授權的美國專利第5,750,566號公開了分子式如 下的mGluR激動劑：

其被稱為LY?354740。

上述公開的mGluR調節劑及中間體的制備已經公開于前述專利、 Nakazato等人，J.Med.Chem.，2000，43，4893-4909和WO?02/00595(以 英文公開為EP?1295862)。但是，這些公開的合成具有使其不適于大 規模生產的缺點。例如，‘428專利和Nakazato公開的合成要求制備外 消旋中間體，隨后必須進行包括HPLC的復雜分離步驟，導致生產率 低下。通常，已知合成方法還需要使用昂貴和危險的試劑，例如必須 以化學計量存在的Pd(OAc)₂和(PhSe)₂，以及CH₂N₂。Nakazato的合成 方法還需要在高溫(145℃)下使用H₂SO₄強烈水解5天作為合成的最 后步驟，導致產率低下，并且需要從乙內酰脲衍生物前體中艱難地分 離出最終產物。