[發明專利]小分子進入抑制劑

無效

• 申請號: 200910003997.5
• 申請日: 2003-03-11
• 公開（公告）號: CN101519368A
• 公開（公告）日: 2009-09-02
• 發明（設計）人: M·-P·T·M·M·G·德貝蒂納;S·德邁爾;K·赫爾托斯;陸榮健;L·E·J·米希爾斯;A·塔里;D·謝;M·埃森斯塔特
• 申請（專利權）人: 泰博特克藥品有限公司
• 主分類號: C07C311/21
• 分類號: C07C311/21;C07C233/81;A61K31/196;A61P31/18
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 李炳愛

本申請是申請日為2003年3月11日、發明名稱為“小分子進入抑制劑”的PCT/EP03/50055的發明專利申請的分案申請，原申請的中國專利申請號為03810247.1。

技術領域

本發明涉及作為HIV等病毒進入抑制劑的小分子、它們的制備方法以及包含它們的藥用組合物、它們作為藥物的用途和包含它們的診斷藥盒。本發明也涉及本發明進入抑制劑與抗逆轉錄病毒藥物的各種組合。本發明還涉及它們在試驗中作為參比化合物或者作為試劑的用途。本發明化合物可用于預防或治療HIV感染以及用于治療AIDS。

背景技術

截止到2001年12月，全球HIV/AIDS活著的感染者總人數約為4000萬，其中成人感染者超過3700萬，而15歲以下兒童感染者約為270萬。僅在2001年，新增HIV感染者人數就達500萬，而在2001年，就有300萬AIDS患者死亡。對于這些HIV/AIDS感染者，當前的化學療法是使用病毒逆轉錄酶(RT)抑制劑和蛋白酶抑制劑。由于目前各代RT抑制劑和蛋白酶抑制劑的HIV耐藥性株的出現，因此迫切需要開發出具有新作用機制的新型抗病毒藥。

抗逆轉錄病毒藥新領域之一是各種“進入抑制劑”。這些藥物設計為通過干擾HIV和細胞間的吸附和融合的不同時期而阻斷HIV進入人類細胞。所述進入過程可分為三個連續不同的步驟：(1)病毒包膜蛋白gp120與宿主細胞上CD4受體的結合，(2)病毒包膜蛋白gp120與宿主細胞上共同受體(CXCR4/CCR5)的結合，和(3)由病毒包膜蛋白gp41介導的病毒和宿主細胞膜的融合。

幾種(共同)受體抑制劑和兩種融合抑制劑T20和T1249(Trimeri，Durham，NC，USA)即基于gp41元件的肽目前正處于臨床開發的最后階段。用T20進行了成功的原理驗證(proof-of-principle)所得出的結論是：已確證HIV融合可作為臨床上的相關靶。

然而，當將肽開發作為藥學上可接受的藥物時，肽的應用有許多缺點。因此，需要開發出可以通過干擾HIV和細胞間的吸附和融合的不同時期而阻斷HIV進入人類細胞的小分子藥物。

WO0004903涉及一種抑制HIV-1感染的方法，所述方法包括給予患者特殊的四唑衍生物，所述四唑衍生物的分子量介于200道爾頓和650道爾頓之間并且抑制gp120與CD4的結合。

專利FR1557887公開了薄膜包衣和柔性包衣用聚合物二酰胺-二元酸和衍生物。Ponomarev等(1992)公開了梯型聚喹唑啉酮的合成、結構和性能。WO0164643涉及針對凝血性疾病的因子XA的苯甲酰胺及相關抑制劑。

發明內容

已發現本發明化合物是HIV病毒進入宿主細胞過程的抑制劑。所述化合物具有式(I)，還包括其N-氧化物形式、立體化學異構體、外消旋混合物、鹽、前體藥物、酯和代謝物，

其中

A為芳基、雜芳基或雜環烷基；

R¹代表氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、烷基、烷氧基或式(II)基團，