[發(fā)明專利]N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2,5-二氫吡咯-2-酮的I型結(jié)晶及其制造方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200910003043.4
• 申請日: 2009-01-13
• 公開（公告）號: CN101774958A
• 公開（公告）日: 2010-07-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孫飄揚;陳永江;劉全文
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司
• 主分類號: C07D207/38
• 分類號: C07D207/38;A61K31/4015;A61P31/04
• 代理公司: 北京戈程知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種抗菌藥物的結(jié)晶形態(tài)，特別是N-正丙基-3-(4-甲基 苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氫吡咯-2-酮I型結(jié)晶體及其制備方法。

背景技術(shù)

迄今已知環(huán)氧合酶同功酶有兩種亞型：環(huán)氧合酶1(COX-1)和環(huán) 氧合酶2(COX-2)。環(huán)氧合酶1為結(jié)構(gòu)型酶，存在于正常組織中，其 生理功能是催化花生四烯酸氧化成前列腺素，維持對胃腸道粘膜的保 護(hù)功能和腎臟正常功能；環(huán)氧合酶2為誘導(dǎo)型酶，它是由于例如內(nèi)毒 素、細(xì)胞因子或激素等刺激細(xì)胞而生成，并可以催化產(chǎn)生前列腺素引 起炎癥。目前，公知多數(shù)非甾體抗炎藥物對上述的兩種酶的作用，它 們在抑制環(huán)氧合酶2的同時，也抑制環(huán)氧合酶1。在長時間服用這類藥 物治療慢性炎癥時，會引起胃腸道和腎臟損傷。因此，環(huán)氧合酶2的 選擇性抑制劑應(yīng)只具有抗炎、止痛和解熱作用，此外，環(huán)氧合酶2抑 制劑還會抑制激素誘發(fā)的子宮收縮和潛在的抗癌活性，但卻具有消除 或降低對胃腸道和腎臟的毒性作用。

CN1318541A(ZL00105899.1)公開了一種含有磺酰基的3，4-二苯 基2，5-二氫吡咯-2-酮類衍生物，該衍生物具有較好的COX-2選擇性抑 制作用。該化合物的結(jié)構(gòu)如下：

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，其中的化合物“N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰 基苯基)-2，5-二氫吡咯-2-酮”具有最好的效果，該化合物為白色固體粉 末，上述文獻(xiàn)盡管給出了該化合物的一般制備方法，但并沒有給出該 化合物的精制方法和晶型結(jié)構(gòu)。

本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，藥用的活性化合物的晶型結(jié)構(gòu)往往影響到 該藥物的化學(xué)穩(wěn)定性，結(jié)晶條件及儲存條件的不同有可能導(dǎo)致化合物 的晶型結(jié)構(gòu)的變化，有時還會伴隨著產(chǎn)生其他形態(tài)的晶型。一般來說， 無定型的藥物產(chǎn)品沒有規(guī)則的晶型結(jié)構(gòu)，往往具有其他缺陷，比如產(chǎn) 物析晶較細(xì)，過濾難較，易結(jié)塊，流動性差等。因此，我們需要改善 上述產(chǎn)物的各方面性質(zhì)，進(jìn)一步地研究，找到晶型純度較高并且具備 良好化學(xué)穩(wěn)定的新晶型，很有必要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明公開了一種N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯 基)-2，5-二氫吡咯-2-酮的結(jié)晶形態(tài)，本發(fā)明的目的是提供選擇性制造 N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氫吡咯-2-酮的穩(wěn) 定晶型的方法，力求使用低毒性溶劑，得到純度高、溶劑殘留低的穩(wěn)定 晶型。本發(fā)明人為了解決上述問題，對N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4- 甲磺酰基苯基)-2，5-二氫吡咯-2-酮的結(jié)晶晶型和制備方法進(jìn)行了進(jìn)一 步的研究。

我們考察了N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氫 吡咯-2-酮在不同結(jié)晶條件下得到的一系列產(chǎn)物，對結(jié)晶產(chǎn)物進(jìn)行了晶 型研究，尋找并發(fā)現(xiàn)了“N-正丙基-3-(4-甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯 基)-2，5-二氫吡咯-2-酮”的熱穩(wěn)定性最強的晶型，我們稱其為I型結(jié)晶。 本申請中的I型結(jié)晶在DSC圖譜中184℃有熔融吸熱峰。該I型結(jié)晶 具有如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜，使用Cu-Ka輻射，以2θ角 度和晶面間距(d值)表示的X-射線粉末衍射圖譜，其中在6.74(13.10)、 9.22(9.58)、10.46、(8.45)、14.70(6.02)、15.52(5.70)、17.44(5.08)、 19.12(4.64)、20.30(4.37)、21.88(4.06)、23.68(3.75)、25.22(3.53) 和27.54(3.24)有特征峰。

本發(fā)明制備I型結(jié)晶的方法中，可作為原料使用的N-正丙基-3-(4- 甲基苯基)-4-(4-甲磺酰基苯基)-2，5-二氫吡咯-2-酮的種類沒有特別限 定，可以使用任意晶型的結(jié)晶或無定型固體。本發(fā)明的I型晶型的制備 方法為：