[發明專利]前列腺素的合成

有效

• 申請號: 200910002854.2
• 申請日: 2004-12-01
• 公開（公告）號: CN101486699A
• 公開（公告）日: 2009-07-22
• 發明（設計）人: D·W·克利索爾德;S·W·克雷格;R·R·加迪科塔;M·何;J·F·朱賴;S·卡澤拉尼;E·蘭納拉;P·K·夏馬
• 申請（專利權）人: 約翰遜馬西有限公司
• 主分類號: C07D309/12
• 分類號: C07D309/12;C07C35/21;C07C29/10;C07C405/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 黃可峻

本申請是申請日為2004年12月1日的發明創造名稱為“前列腺 素的合成”的中國專利申請(國家申請號為No.200480037924.3，國 際申請號為PCT/GB2004/005028)的分案申請。

技術領域

本發明涉及合成前列腺素和前列腺素類似物的新方法。本發明還 涉及能用于合成前列腺素和前列腺素類似物的新的合成中間體。

背景技術

PGF_α前列腺素和前列腺素的類似物包含環戊基環，其載有兩個 呈順式構型的羥基和兩個呈反式構型的側鏈。該側鏈可以包含雙鍵和 各種取代基。它們具有一些治療用途，例如用于治療青光眼和眼內高 壓或用于誘導和加速分娩。

已知多種合成PGF_α前列腺素和前列腺素類似物的方法，并公開 于例如以下文獻中：Chem.Rev.(1993，vol.93，第1533-1564頁)、 WO?02/096868、WO?02/090324和Chinese?Journal?of?Medicinal Chemistry(1998，vol.36，第213-217頁)。

發明內容

本發明試圖找到合成PGF_α前列腺素和前列腺素類似物的其它方 法。理想的合成路線將普遍適于各種前列腺素化合物并能提供較高的 產率。

因此，本發明提供了制備具有式(I)的前列腺素化合物的方法：

其中A選自C₁-C₆烷基；C₇-C₁₆芳烷基，其中芳基任選被一到三 個選自C₁-C₆烷基、鹵素和CF₃的取代基取代；和(CH₂)_nOR′其中n 為1到3且R′表示C₆-C₁₀芳基，其任選被一到三個選自C₁-C₆烷基、 鹵素和CF₃的取代基取代；B選自OR″和NHR″，其中R″是C₁-C₆烷基；以及表示雙鍵或單鍵。

方案1顯示了由烯丙基環戊烯酮(X)和被取代的烯烴(IX)開 始合成式(I)前列腺素(P是羥基保護基)：

方案1

方案1續

(a)由式(IX)化合物形成的銅酸鹽試劑的1，4加成；(b)立 體選擇性還原；(c)用羥基保護基進行保護；(d)二羥基化；(e)還 原；(f)二醇裂解；(g)Wittig反應；(h)酯化或酰胺化；(i)脫保 護。

JP?59-044336和JP?57-171965公開了合成前列腺素的方法，其中 將式(VIIa)化合物與硫化合物進行反應，其中A是CR¹R²OR³，其 中R¹是C_1-10烷基，R²是H或甲基，以及R³是H或羥基保護基。該 方法不適于形成前列腺素例如拉坦前列素、比馬前列胺(Bimatoprost) 和曲伏前列腺素(Travoprost)，其中側鏈不包含硫。

本發明一方面提供了制備式(VIII)化合物的方法：

其中A是(CH₂)₂Ph或CH₂OR′″，其中R′″是苯基，其在間位被 CF₃取代；P是羥基保護基以及表示雙鍵或單鍵；

其中將式(IX)化合物：

其中A、P和如上所定義，X是離去基，進行反應形成銅酸 鹽試劑，其與式(X)化合物進行1，4加成反應：

其中P如上所定義。

適宜的是，P是四氫吡喃基(THP)或甲硅烷基醚保護基。優選 的是，P為THP保護基。適宜的是，X是鹵素，優選碘。