[發明專利]施用芬太尼的經皮貼劑

在審

• 申請號: 200910001329.9
• 申請日: 2002-03-15
• 公開（公告）號: CN101524339A
• 公開（公告）日: 2009-09-09
• 發明（設計）人: S·S·文卡特拉曼;S·李;R·M·加勒;J·斯特皮克;W·W·范奧斯多爾
• 申請（專利權）人: 阿爾扎公司
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K31/4468;A61P25/04
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 劉 健;李連濤

本申請是申請號為02810104.9，發明名稱為“施用芬太尼的經皮貼劑”的專利申請的分案申請。

發明領域

本發明涉及止痛目的用的芬太尼及其類似物的經皮施用方法與貼劑。特別地，本發明涉及在長時間內對受治療者通過皮膚施用芬太尼及其類似物的亞飽和(subsaturated)貼劑。

發明背景

芬太尼及其類似物，如阿芬太尼(alfentanil)、卡芬太尼(carfentanil)、洛芬太尼(lofentanil)、瑞芬太尼(remifentanil)、舒芬太尼、曲芬太尼(trefentanil)和類似物是強效的合成阿片樣物質，在人藥和獸藥中已證明了它的效用。在人藥中，已授予正式批準，將阿芬太尼、芬太尼、瑞芬太尼和舒芬太尼用作通用麻醉劑。口部穿粘膜給藥用的含芬太尼的棒棒糖和含芬太尼的經皮貼劑也被批準作為在慢性疼痛的治療中使用的止痛劑。

已建議這些化合物的經皮給藥用于急性和慢性疼痛二者的治療，和許多專利描述了芬太尼及其類似物經皮給藥的各種方式。認為下述專利美國專利Nos.4466953、4470962、4588580、4626539、5006342、5186939、??5310559、5474783、5656286、5762952、5948433、5985317、5958446、5993849、6024976、6063399和6139866是代表，在此引入參考。這些專利披露了可用局部涂敷的軟膏或乳膏或經皮貼劑施用芬太尼。

經皮貼劑(transdermal?patch)是一種小的粘合劑繃帶，它含有將被傳送的藥物，這些繃帶可具有數種形態。最簡單的一類是粘性單片(adhesive?monolith)，它包括置于襯墊(backing)上的含藥物的存儲層(reservoir)。典型地由藥學上可接受的壓敏粘合劑形成存儲層，但在一些情況下，可由非粘合性材料形成存儲層，而在所述非粘合性材料的皮膚接觸表面上設有合適的粘合劑薄層。由于人與人和皮膚位置與皮膚位置之間在皮膚對藥物的滲透性方面存在正常的差別，所以由這些貼劑向患者給藥的速度可以變化。

更復雜的貼劑是多層或液體存儲層型貼劑，其中，在藥物存儲層與皮膚接觸粘合劑之間沒有藥物釋放速度控制膜。通過降低藥物從貼劑中的體外釋放速度，該膜起到降低皮膚滲透率變化效果的作用。當施用高效力的藥物時，這種貼劑通常是優選的，但它的缺點是與單片貼劑相比通常必須覆蓋更大面積的皮膚，才能達到相同的給藥速度。

經皮貼劑的藥物存儲層可以具有完全溶解在存儲層內的藥物(亞飽和貼劑，參見例如美國專利Nos.4704282、4725439、4867982、4908027、5004610、5152997、5164190、5342623、5344656、5364630、5462745、5633008和6165497)，或可以含有超過飽和濃度的過量未溶解藥物(儲存貼劑(depot?patch))。因為經皮貼劑靠通過皮膚擴散來遞送藥物，所以藥物從貼劑中的遞送速度受到Fick定律支配，且與存儲層內藥物的飽和程度成正比。

在儲存貼劑中，在貼劑被使用之后，過量的藥物使得存儲層保持藥物的飽和狀態，只要存在過量的藥物，它能以最大的速度遞送藥物。然而，亞飽和貼劑將典型地顯示出存儲層內藥物的飽和程度持續降低，且在使用過程中，藥物的給藥速度傾向于持續降低。因此，在需要相對恒定給藥速度的情況下，優選儲存貼劑，但在儲存和使用過程中，在貼劑內存在未溶解的藥物或其它成分可能引起穩定性和其它問題。

芬太尼及其類似物是具有較窄的治療指數(therapeutic?indices)的有效阿片樣物質。有效是指在血液內較低的藥物濃度足以產生所需的效果。具有較窄的治療指數是指僅在窄的濃度范圍內獲得治療效果；其中低于該范圍的濃度無效，而高于該范圍的濃度與嚴重的副作用相關，在阿片樣物質情況下，與潛在的致死副作用有關。綜合這些特征，連同患者與患者對阿片樣麻醉劑應答方面的差異，決定了在阿片樣藥物的給藥中極端謹慎。