[發(fā)明專(zhuān)利]一種頭孢孟多酯鈉化合物及其合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200910000898.1
• 申請(qǐng)日: 2009-01-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101475580A
• 公開(kāi)（公告）日: 2009-07-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 邱民
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 海南美大制藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D501/36
• 分類(lèi)號(hào): C07D501/36;C07D501/06
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種頭孢孟多酯酸及其藥用鹽，特別是頭孢孟多酯鈉的合成方法。

背景技術(shù)

頭孢孟多酯鈉，化學(xué)名稱(chēng)為7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽，結(jié)構(gòu)式如下：

頭孢孟多酯鈉為第二代頭孢菌素類(lèi)抗生素，對(duì)革蘭陰性菌作用強(qiáng)，對(duì)厭氣梭狀芽孢桿菌、腦膜炎球菌、淋球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、流感桿菌及吲哚陽(yáng)性變形桿菌等作用較強(qiáng)，特別是對(duì)嗜血桿菌屬最有效。臨床上主要用于敏感菌所致的各種感染，如呼吸道感染、膽道感染、腎盂腎炎、尿路感染、腹膜炎、敗血癥及皮膚軟組織、骨、關(guān)節(jié)等感染。

頭孢孟多酯鈉的合成方法，已有很多文獻(xiàn)和專(zhuān)利報(bào)道，大多采用7-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢-4-羧酸(7-ATCA)和D-(-)-2-甲酰氧基-苯基乙酰氯為前體中間體，通過(guò)活性酯的方法或酰氯法來(lái)合成。活性酯的方法如美國(guó)專(zhuān)利US4351947中所述，甲酰基扁桃酸與1-甲基-5-巰基-1，2，3，4-四氮唑反應(yīng)制成活性酯，再與7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)或7-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢-4-羧酸(7-ATCA)反應(yīng)，得到頭孢孟多酯酸，再經(jīng)成鹽反應(yīng)得到頭孢孟多酯鈉。該方法工藝比較復(fù)雜，工藝中用到DCC等毒性和過(guò)敏性比較大的物質(zhì)，在生產(chǎn)中需要嚴(yán)格的勞動(dòng)防護(hù)，而且合成總收率不高，為50％左右，產(chǎn)品質(zhì)量也不穩(wěn)定。歐洲專(zhuān)利EP0432297中介紹了采用酰氯的方法合成頭孢孟多酯鈉，7-ACA與1-甲基-5-巰基-1，2，3，4-四氮唑反應(yīng)得到7-ATCA，7-ATCA再經(jīng)硅烷基化保護(hù)，再與D-(-)-2-甲酰氧基-苯基乙酰氯進(jìn)行酰化反應(yīng)，經(jīng)水解、脫色、成鹽反應(yīng)后分離得到頭孢孟多酯鈉固體。在該方法中，硅烷基化反應(yīng)中產(chǎn)生副產(chǎn)物氨氣，需要盡量從硅烷基化反應(yīng)體系中驅(qū)除干凈，否則會(huì)影響到酰化反應(yīng)的進(jìn)行，同時(shí)，該方法還在酰化反應(yīng)時(shí)又加入額外的傅酸劑來(lái)中和產(chǎn)生的氯化氫，所使用的傅酸劑N，N-二甲基苯胺有致癌毒性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢孟多酯酸及其藥用鹽，特別是頭孢孟多酯鈉的合成方法。其克服了活性酯法或酰氯法存在的缺陷，使反應(yīng)在比較平和的條件下發(fā)生，為工業(yè)化生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。

本發(fā)明提供的頭孢孟多酯酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的合成方法，其特征在于包括以下步驟：

(1)甲酰基扁桃酸〔D-(-)-2-甲酰氧基-苯乙酸〕的合成

甲酸與D-(-)-扁桃酸在4A分子篩存在下進(jìn)行反應(yīng)得到D-(-)-2-甲酰氧基-苯乙酸；

(2)D-(-)-2-甲酰氧基-苯乙酰氯合成

D-(-)-2-甲酰氧基-苯乙酸、氯甲酸異丙酯、N-甲基哌啶在有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到D-(-)-2-甲酰氧基-苯乙酰氯；

(3)頭孢孟多酯酸或其藥用鹽的合成

D-(-)-2-甲酰氧基-苯乙酰氯與7-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢-4-羧酸(7-ATCA)反應(yīng)得到頭孢孟多酯酸，如果需要，將頭孢孟多酯酸形成頭孢孟多酯酸藥學(xué)上可接受的鹽。

上述所述的頭孢孟多酯酸藥學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選為頭孢孟多酯鈉，可由頭孢孟多酯酸與有機(jī)酸鈉鹽反應(yīng)制得。特別是，優(yōu)選頭孢孟多酯酸與有機(jī)酸鈉鹽在異丙醇和丙酮溶液中形成頭孢孟多酯鈉；優(yōu)選異丙醇和丙酮的體積比為(1-5)∶(1-5)，更優(yōu)選異丙醇和丙酮的體積比為1∶1。

其中，所述的有機(jī)酸鈉鹽，例如可以選自乙酸鈉、異辛酸鈉、丁酸鈉、苯甲酸鈉、溴酸鈉，優(yōu)選為乙酸鈉。

作為優(yōu)選，本發(fā)明上述所述方法，其中優(yōu)選所述步驟(1)為向甲酸溶液中加入D-(-)-扁桃酸和4A分子篩，加熱反應(yīng)，減壓蒸餾，加入甲苯，過(guò)濾除去分子篩，用蒸餾水洗滌有機(jī)相，再用固體干燥劑干燥，減壓蒸餾，得到D-(-)-2-甲酰氧基-苯乙酸。

其中，所述的固體干燥劑，沒(méi)有特別限制，例如可以選自無(wú)水硫酸鎂、無(wú)水氯化鈣、無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水硫酸鈣和活性氧化鋁，優(yōu)選為無(wú)水硫酸鈉。

進(jìn)一步地，本發(fā)明優(yōu)選地，步驟(1)向甲酸溶液中加入D-(-)-扁桃酸和4A分子篩，加熱到50-70℃反應(yīng)2-5小時(shí)，優(yōu)選地，加熱到60℃反應(yīng)3小時(shí)。