[發明專利]一種泮托拉唑及其鹽的合成方法

無效

• 申請號: 200910000896.2
• 申請日: 2009-01-21
• 公開（公告）號: CN101475561A
• 公開（公告）日: 2009-07-08
• 發明（設計）人: 邱民
• 申請（專利權）人: 海南美大制藥有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61P1/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種泮托拉唑或其鹽的合成方法，特別是涉及一種泮托拉唑鈉的合成方法。屬于藥物化學技術領域。

背景技術

泮托拉唑鈉，其化學名稱為：5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-亞磺酰基-1H-苯并咪唑鈉鹽-水合物，結構式為：

泮托拉唑為質子泵抑制劑，通過與胃壁細胞的H⁺-K⁺-ATP酶系統的兩個位點共價結合而抑制胃酸產生的最后步驟，該作用呈劑量依賴性并使基礎和刺激狀態下的胃酸分泌均受抑制。適用于十二指腸潰瘍、胃潰瘍、急性胃粘膜病變，復合性胃潰瘍等急性上消化道出血。

中國專利CN1369491公開了S-泮托拉唑鈉、鉀、鎂、鈣、鋅鹽的制備方法；中國CN1822835公開了S-泮托拉唑羥基鎂-水合物、S-泮托拉唑羥基二鎂五水合物、S-泮托拉唑羥基鈣-水合物、S-泮托拉唑羥基鋅-水合物等一系列堿性鹽化合物的制備方法；中國專利CN1312150公開了S-泮托拉唑鎂二水合物和S-泮托拉唑鈉水合物的合成方法；國際專利WO2005070426、WO2005074929、US20060216346等公開了S-泮托拉唑鈉鹽及其鎂鹽的制備方法。在上述公開的專利中泮托拉唑鹽的制備方法均采用泮托拉唑在不同條件下和堿性鹽進行反應。

發明內容

本發明的目的在于提供一種以高收率獲得高純度的泮托拉唑或其鹽的方法，特別是泮托拉唑鈉的合成方法。本發明技術方案如下：

本發明提供一種泮托拉唑或其鹽的合成方法，其包括如下步驟：

(1)2-鹵代甲基-3，4-二甲氧基吡啶或其鹽和5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑對接生成5-(二氟甲氧基)-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑；

(2)5-(二氟甲氧基)-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑氧化生成泮托拉唑；

其特征在于步驟(1)采用碘化鈉為催化劑。

作為優選，上述所述合成方法，其特征在于步驟(1)采用乙醇、甲醇、丙酮、水中一種或兩種以上作為反應溶劑，特別是優選采用乙醇和水作為反應溶劑。

作為優選，上述所述合成方法，其特征在于步驟(2)采用間氯過氧苯甲酸為氧化劑。

作為優選，上述所述合成方法，其特征在于步驟(2)中反應溫度控制在0-10℃、優選0-5℃、更優選0-2℃。

作為優選，上述所述合成方法，其特征在于還包括步驟(3)：將泮托拉唑成鹽得到泮托拉唑鹽。

作為本發明一具體優選方案，本發明提供一種泮托拉唑或其鹽的合成方法，其特征在于包括2-鹵代甲基-3，4-二甲氧基吡啶或其鹽和5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑以乙醇和水為溶劑、以碘化鈉為催化劑反應得到5-(二氟甲氧基)-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑的步驟。

進一步地，所述的合成方法還包括5-(二氟甲氧基)-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑以間氯過氧苯甲酸為氧化劑經氧化生成泮托拉唑的步驟。

本發明上述所述的2-鹵代甲基-3，4-二甲氧基吡啶或其鹽，其中，所述的鹵代可以是氟、氯、溴或碘取代；其中，所述的鹽，可以是無機酸鹽，也可以是有機酸鹽，例如可以是鹽酸鹽、硫酸鹽等。作為優選，本發明優選為2-氯甲基-3，4-二甲氧基吡啶鹽酸鹽。

本發明上述所述的合成方法，其中，2-鹵代甲基-3，4-二甲氧基吡啶或其鹽?和5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑的用量沒有特別限制，根據需要按合適摩爾比進行，例如可以為2-鹵代甲基-3，4-二甲氧基吡啶或其鹽和5-二氟甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑的摩爾比為1∶1-1.5，優選摩爾比為1∶1-1.3。

本發明上述所述的合成方法，其中，催化劑可以按本領域常規的催化劑用量。例如可以為2-鹵代甲基-3，4-二甲氧基吡啶或其鹽和碘化鈉的摩爾比為1∶0.01-0.1，優選摩爾比為0.02-0.05，更優選摩爾比為1∶0.03-0.04。

本發明上述所述的合成方法，其中，優選5-(二氟甲氧基)-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑和間氯過氧苯甲酸的摩爾比為1∶1-1.5，優選摩爾比為1∶1-1.3，更優選摩爾比1∶1-1.2。