[發明專利]N-取代苯基-3-甲烯雜環芳烴-2,5-二甲基吡咯類化合物及其抗HIV/AIDS的應用

無效

• 申請號: 200910000666.6
• 申請日: 2009-01-13
• 公開（公告）號: CN101775011A
• 公開（公告）日: 2010-07-14
• 發明（設計）人: 謝藍;劉琨;蔣興凱;候嶺;齊政
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所
• 主分類號: C07D417/06
• 分類號: C07D417/06;C07D207/38;C07D403/06;C07D403/14;A61K31/427;A61K31/422;A61K31/4025;A61K31/4178;A61P31/18
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 程泳

技術領域

本發明涉及N-取代苯基-3-甲烯雜環芳烴-2，5-二甲基吡咯類化合 物、其制備方法，含有它們的藥物組合物及其在制備用于治療或預防 與HIV感染有關的疾病或病癥的藥物中的應用。

背景技術

艾滋病是人類免疫缺陷病毒(HIV)所引起的一種嚴重傳染性疾 病。HIV是一種RNA逆轉錄病毒，它選擇性感染人體免疫系統中表 面帶有CD4受體的細胞，如淋巴細胞、單核巨噬細胞、樹突狀細胞等。 該病毒表面是層雙脂膜，膜上有兩種重要的糖蛋白：gp120和gp41， gp120在膜的外面，用于識別細胞表面的CD4受體；gp41橫跨病毒膜， 主要作用是融合病毒膜與細胞膜，繼而將病毒內部核心物質釋放到宿 主細胞質中。病毒膜中包裹著2個單鏈RNA和一些重要的酶(如逆轉 錄酶、蛋白水解酶、整合酶)及結構蛋白質(p24，p17，p7等)。HIV在 體外不能繁殖，必須借助于人體細胞才能復制再生，其復制過程大致 分為7個步驟：病毒進攻細胞(binding)，融合(fusing)，逆轉錄(reverse transcription)，整合(integration)，轉錄(transcription)，轉譯 (translation)和重組并溢出(assembly&budding)細胞。艾滋病毒以這 樣一個循環過程不斷地復制，感染人體免疫細胞，破壞人體的免疫系 統，最終導致人體免疫功能的完全喪失，使病人處于各類感染而毫無 抵御能力的危險之中，從而引起多種感染性疾病和腫瘤，最終導致患 者死亡。理論上講，藥物只要阻斷病毒復制過程中的任一環節都會達 到抑制病毒和治療疾病的目的。

迄今為止，FDA批準用于治療艾滋病的臨床藥物有28個，分為 四類：(1)核苷類逆轉錄酶抑制劑(nucleoside?reverse?trascriptase inhibitors，NRTIs)，(2)非核苷類逆轉錄酶抑制劑(non-nucleoside reverse?trascriptase?inhibitors，NNRTIs)，(3)蛋白酶抑制劑(protease inhibitors，PIs)，(4)進入抑制劑(entry?inhibitors)。臨床上多采用不同 作用機制的藥物聯合治療，如兩種逆轉錄酶抑制劑和一種蛋白酶抑制 劑(Robbins?GK，De?GV，Shafer?RW，et?al.N?Engl?J?Med，2003，349： 2293-303.和Shafer?RW，Smeaton?LM，Robbins?GK，et?al.N?Engl?J?Med， 2003，349：2304-15)。該療法雖能有效抑制感染者體內的病毒載量，降 低其發病率和死亡率，但仍存在易產生抗藥性、毒副作用大等問題。 因此，尋求病毒復制過程中的新藥物靶點，并以此開發新型作用機制 的抗HIV藥物是迫切需要的。

現有的抗HIV藥物都是針對病毒進入細胞后的復制過程發揮抑 制作用。然而隨著對HIV病毒與細胞融合機制研究的不斷深入，人們 越來越關注能防止病毒侵入細胞、在病毒復制早期發揮抗病毒作用的 藥物研究。該類藥物既可以抑制病毒復制，又可以抑制病毒感染細胞， 有望為病人提供具有不同作用機制、更為有效的新型抗HIV治療藥 物。

HIV入侵細胞的過程主要有3個步驟：粘附、與輔助受體結合、 膜融合。該過程涉及的病毒包膜糖蛋白gp120和gp41、細胞表面CD4 受體及輔助受體(化學趨化因子，如CXCR4或CCR5)都被視作可能的 藥物作用靶點。

gp41的氨基酸序列有四個功能區。位于C端的跨膜區 (transmembrane?domain，TM)將gp41固定在病毒膜上；CHR段 (C-terminalHeptad?repeat，CHR)和NHR段(N-terminalHeptad repeat，NHR)是gp41結構的功能部分；融膜肽(fusion?peptide，FP) 是位于N端的一段高度疏水的序列，主要作用是插入宿主細胞膜中。 當病毒與細胞融合時，病毒表面的gp41的三段NHR螺旋與三段CHR 螺旋反平行相互靠攏，形成六元螺旋束。從而將病毒膜與細胞膜拉近， 促使融合的發生。病毒表面諸多gp41使兩層膜形成膜間融合孔，膜的 流動性使之迅速擴大，最終實現HIV包膜與宿主細胞膜的完全融合， 病毒核心物質被釋放到宿主細胞質中。gp41的兩段功能區NHR和 CHR都可成為HIV融合抑制劑的作用靶點。