[發(fā)明專利]用于給藥蛋白質(zhì)和肽的局部用組合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200880127441.0
• 申請日: 2008-12-19
• 公開（公告）號: CN102036651A
• 公開（公告）日: 2011-04-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 阿克·林達爾
• 申請（專利權(quán)）人: 克霖固魯制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00
• 代理公司: 北京天昊聯(lián)合知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11112
• 代理人: 丁業(yè)平;麥善勇

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明的各個方面涉及用于穩(wěn)定、儲存和輸送蛋白質(zhì)和肽(特別是肝細胞生長因子(HGF)及其變異體)的組合物和方法，以及使用該穩(wěn)定化的組合物抑制、改善或治療人體疾病(例如皮膚潰瘍和皮膚癌或癌前病癥)的方法。

背景技術(shù)

基于蛋白質(zhì)/肽的藥物存在給藥的獨特問題。蛋白質(zhì)/肽易于在胃腸道變性使其不利于經(jīng)口施用。因此基于蛋白質(zhì)/肽的藥物通常通過無菌注射溶液的形式進行全身施用。由于蛋白質(zhì)/肽在血流中具有非常短的藥代動力學(xué)半衰期、很快被代謝和清除掉，所以腸外施用也是無效的。因此，許多研究者試圖開發(fā)替代的方法來穩(wěn)定化、儲存和輸送基于蛋白質(zhì)/肽的藥劑。

在傳統(tǒng)的創(chuàng)傷治療(例如，術(shù)后或治療皮膚潰瘍)中，是將包含蛋白質(zhì)/肽的無菌溶液注入創(chuàng)傷位點。在這些應(yīng)用中，溶液的低粘度使給藥變得復(fù)雜，并且溶解的蛋白質(zhì)/肽容易降解，在儲存過程中尤其是如此。已經(jīng)描述了制造這樣的基于蛋白質(zhì)/肽的藥劑，其中有效成分以固體粉末的形式存在，其在接觸到液體時會形成半固體制劑(例如，參見美國專利No.5,192,743，其全文以引用的方式明確地并入本文)。然而，目前包含敏感蛋白質(zhì)/肽的重構(gòu)形式的產(chǎn)品通常穩(wěn)定性較差，當(dāng)產(chǎn)品在室溫下儲存時尤其是如此。

本領(lǐng)域的研究者要面對的另一個難題涉及這些產(chǎn)品對開放性傷口的臨床應(yīng)用。也就是說，許多開放性傷口(包括皮膚潰瘍、磨損、美容損傷或裂傷)包含有各種病原體(例如細菌、真菌或其他病菌或微生物)，其中一些對傳統(tǒng)治療方法(例如抗生素治療)具有耐藥性。病原體的種類往往是“病患來源”，并不會引起全身性感染，但病原體的存在足以防止創(chuàng)傷愈合。例如，其中一些病原體產(chǎn)生的蛋白酶能降解藥劑中存在的蛋白質(zhì)/肽。

基于蛋白質(zhì)/肽的產(chǎn)品的穩(wěn)定性較差與制劑中存在的脂質(zhì)和表面活性劑有關(guān)，該脂質(zhì)和表面活性劑與蛋白質(zhì)或肽相互作用，從而改變分子結(jié)構(gòu)，并且降低或抑制蛋白質(zhì)或肽的功能。少量脂質(zhì)和表面活性劑可以改變蛋白質(zhì)或肽的三維結(jié)構(gòu)，從而降低產(chǎn)品功效。例如，已經(jīng)證實嬰兒配方乳中存在的甘油一酸酯可以降低產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性(例如，參見McSweeney等，F(xiàn)ood?Hydrocolloids，第22卷，第5期，2008年7月，第888-898頁)。

基于蛋白質(zhì)/肽的產(chǎn)品的穩(wěn)定性較差也使人們很難準(zhǔn)確地提供治療劑量的該產(chǎn)品。也就是說，因為蛋白質(zhì)或肽(有效成分)的降解和不穩(wěn)定速度可能因患者不同而不同，所以難以配制安全有效的基于蛋白質(zhì)/肽的產(chǎn)品。通常情況下，這些問題通過提供更多有效成分(過量)解決，但是這種方法是有害的，在其中產(chǎn)品的藥理學(xué)活性在有效成分濃度增加時與低濃度時表現(xiàn)不同的制劑中尤其是如此。

目前包含肝細胞生長因子(HGF)的產(chǎn)品就是這種情況。已知HGF能促進正常上皮細胞的生長，并且能提高細胞活力(例如，參見美國專利No.5,342,831；1994年8月30日授權(quán))。雖然包含HGF的創(chuàng)傷治療產(chǎn)品已經(jīng)被研究了近20年，但這些產(chǎn)品的開發(fā)一直受到分子的穩(wěn)定性較差及其獨特生物學(xué)性質(zhì)所阻礙。HGF是一種相對不穩(wěn)定的分子，其在血液中的半衰期只有大約10分鐘(例如，參見美國專利No.7,247,620；2007年7月24日授權(quán))。HGF的刺激活性似乎是濃度依賴的，其中，所觀察的最大細胞增殖濃度是2.5和5ng/ml，并且據(jù)報道更高濃度是無效的(例如，參見Bussolino等J.of?Cell?Biol.第119卷，第3期，629-641(1992))。這些因素導(dǎo)致本領(lǐng)域內(nèi)的人員得出的結(jié)論是：特異性的、有效的施用HGF蛋白的方法，有效劑量等還尚未被發(fā)現(xiàn)(例如，參見美國專利No.7,247,620；2007年7月24日授權(quán))。因此，顯然應(yīng)開發(fā)穩(wěn)定化的基于蛋白質(zhì)/肽的藥劑的新制劑，特別是包含HGF的穩(wěn)定化制劑。

發(fā)明概述