[發明專利]基于鑭系元素的納米顆粒作為放射增敏劑的應用

有效

• 申請號: 200880112101.0
• 申請日: 2008-10-14
• 公開（公告）號: CN101827614A
• 公開（公告）日: 2010-09-08
• 發明（設計）人: 奧利弗·蒂耶芒;斯特凡妮·魯;帕斯卡爾·佩里亞;杰拉爾丁·勒迪克;塞利娜·芒東;布里斯·米特萊;克里斯托弗·阿爾里克;克萊雷·比約泰;馬克·雅尼耶;塞德里克·路易
• 申請（專利權）人: 克洛德·貝納爾-里昂第一大學;里昂奧斯皮思民用公司;國家科學研究中心;納諾公司;歐洲同步加速器輻射設備公司(安裝歐洲同步加速器輻射)
• 主分類號: A61K51/12
• 分類號: A61K51/12;A61P35/00
• 代理公司: 隆天國際知識產權代理有限公司 72003
• 代理人: 吳小瑛;呂俊清

本發明涉及旨在提高放療功效的新型試劑。

更具體地，本發明涉及具有高濃度的鑭系元素氧化物的納米顆粒作為放 射增敏劑的應用。

X或γ射線廣泛用于治療腫瘤。然而，此類射線通常并不是腫瘤特異性 的，并且在治療過程中還可能使健康組織接受顯著劑量的放射。

使用放射增敏劑已經提出多年。放射增敏化合物是與放射組合起作用以 誘導更有效的反應或提高治療功效的化合物。目標化合物通常是在其內部結 構中包含具有高原子序數的重元素，并且通過提高其相互作用的可能性而與 射線直接相互作用從而對靶細胞產生損傷的化合物。

這樣，大部分放射能量被吸收并局部貯存在放射增敏劑周圍，并可以產 生例如次級電子、俄歇電子(Auger?electron)、康普頓電子(compton?electron)、 電離、光子、自由基，或甚至是簡單的熱量增加。

對于癌癥治療，一個目標是提高腫瘤局部的劑量，這樣，相對于健康組 織，放射增敏劑必須優選累積在腫瘤中。

早在50多年前，便已知使用高原子序數的元素可提高所吸收的X射線 劑量，并認為其具有提高體外治療效果的潛在價值(H.Matsudaira?et?al. 《Iodine?contrast?medium?sensitizes?cultured?mammalian?cells?to?X-rays》，Rad. Res.84：144-148，1980)。Das等(Das?et?al.《Backscatter?dose?perturbation?in kilovoltage?photon?beams?at?high?atomic?number?interfaces》Med.Phys. 22：767-773，1995)已經對所述效果進行了具體的計算和測量。

已經提出了使用重元素的分子化合物。

例如，已經證明卡鉑、順鉑和奧沙利鉑(oxiplatinum)具有良好的功效(C. Diointe?et?al.，《Comparisons?of?carboplatin?and?cisplatin?as?potentiators?of 5-fluorouracil?and?radiotherapy?in?mouse?L1210?leukemia?model》Anticancer?Res. 22，721-725，2002)。

還提出了基于鑭系元素，例如釓或镥的化合物。兩種金屬替沙林 (metallotexaphyrins)：莫特沙芬釓(motexafine?gadolinium，Gd-Tex)和莫特沙芬 镥(motexafine?lutetium，Lu-Tex)是深入開發的目標(E.Kowinsky，Oncology?13 (1999)61)。

具體而言，Gd-Tex能夠誘導增強MRI造影和遞送劑量的作用。

然而，事實證明，由于其傾向于快速清除和血管外擴散的分子性質，難 以將這些試劑集中在腫瘤中。該性質不利于這些治療劑的有效應用，這是因 為由于其顯著的運動性而不可能使所述試劑的量在腫瘤和健康組織之間形成 足夠的差異。由于同時作用于健康組織和待治療組織，這種準均勻分布并非 沒有危險(不包括一部分這些治療劑的內在毒性)。

已經提出將細分的固體作為放射增敏劑使用以彌補所報道的分子試劑的 不足。

金屬，特別是金的使用似乎受到熱切關注。因此，Herold等人在2000 年建議使用金微珠(D.Herold?et?al.，《Gold?microspheres?a?selective?technique for?producing?biologically?effective?dose?enhancement》Int.J.Rad.Biol.76， 1357-1364，2000)。然而，粉末的運動性和分散很快成為問題。

最近，Hainfeld等人建議將金屬納米顆粒用于增強治療效果(WO 2004/112590)。

在上述國際申請中，建議使用由大原子序數Z的重元素，特別是金組成 的金屬納米顆粒。通過使用小顆粒，可能獲得良好分散的放射增敏劑。另一 方面，通過與元素的大原子序數相關的高密度，可能獲得良好的放射吸收。