[發明專利]低粘度蒽環制劑

無效

• 申請號: 200880024252.0
• 申請日: 2008-05-16
• 公開（公告）號: CN101743020A
• 公開（公告）日: 2010-06-16
• 發明（設計）人: F·克拉茨
• 申請（專利權）人: KTB腫瘤研究有限責任公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李進;付磊

發明描述

本發明涉及包含蒽環化合物和芳族或雜環化合物的制劑。

蒽環類，例如阿霉素、柔紅霉素、表柔比星、伊達比星、吡柔比星(pirarubicin)、佐柔比星、阿柔比星(aclarubicin)或洋紅霉素(carminomycin)，用于治療惡性疾病。由于這些藥物的治療窗窄，現已開發出幾種蒽環衍生物(Monneret，C.Eur.J.Med.Chem.，2001，36，483-493)和前藥(Kratz，F.；Warnecke，A.；Schmid，B.；Chung，D.E.；Gitzel，M.Curr.Med.Chem.2006，13，477)，而且首批候選藥物正在進行臨床研究。這種研究的先決條件是獲得相應蒽環衍生物的無菌制劑。由于蒽環類的結構，他們在溶液中可形成物理凝聚物和自我交聯，這依賴于濃度、鹽濃度、溫度和pH值(Hayakawa，E.等，Chem.Pharm.Bull.1991，39，1009-1012)。物理凝聚會導致凝膠形成和無法進行無菌過濾的粘性溶液。

蒽環類在水性溶液中形成凝聚物(“堆積效應”)。對于最常用的蒽環類，阿霉素、柔紅霉素、表柔比星和伊達比星，可通過在酸性pH值和低鹽濃度下溶解蒽環以減少堆積效應，從而溶液可被無菌過濾。對于某些蒽環衍生物和前藥，這些條件不足以降低所得溶液的粘度，或者他們因穩定性問題而不適用。凝聚程度將取決于蒽環的化學修飾。對酸敏感的前藥，pH不能太酸以防裂解。此外，對酸敏感的前藥或易發生變化的蒽環衍生物，通常希望無菌過濾之前在低于室溫的溫度下制備溶液，這又會增加溶液的粘度。

因此，本發明的目標是提供具有降低粘度的蒽環制劑，特別地，可使這些制劑進行無菌過濾。

依照本發明，通過包含蒽環化合物和芳族或雜環化合物的制劑可獲得所述目標。

本發明涉及減少蒽環化合物(特別是蒽環衍生物)溶液凝聚和/或粘度的方法，使其易于無菌過濾。

在本發明中，我們發現加入芳族或雜環化合物可以防止或減少蒽環化合物(例如蒽環衍生物和/或前藥)的凝聚，從而降低相應水性溶液的粘度。本發明通過加入芳族或雜環化合物，可使包含蒽環衍生物的溶液粘度保持足夠低以進行無菌過濾。因此，即使在低溫下，特別在＜10℃，更優選＜5℃的溫度下，本發明制劑仍具有足夠低的粘度。這尤其有利，因為包含蒽環化合物的溶液通常在較高溫度下僅顯示低的穩定性。

本文所用的無菌過濾，特別是指通過1μm過濾器，優選通過0.2μm或更小過濾器的過濾。本發明制劑的粘度，在18℃，特別是10℃，優選5℃且更優選3℃溫度下，優選≤1000mPa·s，更優選≤100mPa·s，特別是≤50mPa·s，甚至更優選≤5mPa·s，且特別是≤2mPa·s。

本發明制劑包含芳族或雜環化合物。雜環化合物是其結構中含有環的任意化合物，其中環包含除碳原子之外的至少一個雜原子，特別是選自O、N、S或P的雜原子，特別是O和/或N。雜環優選包含1至5，更優選1至3，且最優選1至2個雜原子。

芳族化合物是包含芳族部分的任意化合物。該芳族部分可由僅含有碳原子的環或還含有雜原子(特別選自O、N、S和P，優選O和N)的環組成。

本發明制劑優選包含蒽環化合物和芳族化合物。

本發明的芳族或雜環化合物可以是單環或多環的。優選的單環是苯甲酸及其衍生物，例如羥基苯甲酸、烷基羥基苯甲酸(烷基＝甲基、乙基、丙基、丁基)、芐基醇及其衍生物，以及煙酸，特別是煙酸和/或煙酰胺及其衍生物。

本發明其他優選的芳族化合物是氨基酸或N-取代氨基酸，例如N-乙酰基取代的氨基酸。特別優選的氨基酸是酪氨酸、苯丙氨酸、組氨酸或色氨酸。最優選的N-取代氨基酸是D-N-乙酰基色氨酸、L-N-乙酰基色氨酸，或D，L-N-乙酰基色氨酸。

本發明制劑還包含蒽環化合物，優選蒽環衍生物。在一個優選的實施方式中，蒽環衍生物得自阿霉素、柔紅霉素、表柔比星、伊達比星、吡柔比星(pirarubicin)、佐柔比星、阿柔比星(aclarubicin)或洋紅霉素(carminomycin)。蒽環衍生物，特別包含結合部分，其使蒽環與生物分子(尤其是蛋白質)結合。因此，優選的蒽環衍生物包含順丁烯二酰亞胺、鹵代乙酸酰胺(halogen?acetate?amide)、鹵代乙酸酯(halogenacetate)、吡啶基二硫(pyridyldithio)、N-羥基琥珀酰亞胺酯或異硫氰酸酯基，最優選順丁烯二酰亞胺基。其他優選是蒽環腙衍生物的蒽環衍生物。

特別優選的蒽環衍生物具有通式：

其中