[發明專利]和厚樸酚類似物及其在治療癌癥中的用途

無效

• 申請號: 200880022912.1
• 申請日: 2008-04-29
• 公開（公告）號: CN101742991A
• 公開（公告）日: 2010-06-16
• 發明（設計）人: 杰克·L·阿比瑟
• 申請（專利權）人: 杰克·L·阿比瑟
• 主分類號: A61K31/05
• 分類號: A61K31/05;A61K9/00;A61P35/00;C07C39/21
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 吳貴明;張英

技術領域

本發明涉及用于原發性和轉移性癌癥治療的新方法和組合物。這些方法和組合物利用和厚樸酚類似物。這些化合物以及包含該化合物的組合物用于治療人類原發性和轉移性癌癥特別有用。本發明還涵蓋該治療性化合物或組合物的各種給藥模式。本發明在美國國家衛生研究院資助的No.AR47901基金支持下完成，政府在本發明中具有一定的權利。

背景技術

天然產物是低分子量血管生成抑制劑的主要來源，轉化的內皮細胞系SVR已用來篩選天然產物提取物以分離抗血管生成和抗腫瘤的化合物(Arbiser?et?al.，J.Biol.Chem.，Vol.278，Issue?37，35501-35507，September?12，2003)。

廣玉蘭(Magnolia?grandiflora，也稱“荷花玉蘭”)的水提取物在這些SVR增殖分析中表現出較強的活性，且低分子量化合物和厚樸酚是玉蘭(magnolia，木蘭，厚樸)提取物的活性成分。和厚樸酚的分子式如下：

和厚樸酚在體外表現出有效的抗SVR細胞增殖的活性。此外，與成纖維細胞相比，和厚樸酚表現出對原發性人內皮細胞的優先抑制，且該抑制可被針對TNF_α相關誘導凋亡配體的抗體所拮抗。在體內，和厚樸酚對于抗裸鼠體內的血管肉瘤高度有效。臨床前數據表明，和厚樸酚是一種可全身應用的非毒性血管生成抑制劑，且可促進凋亡。

現在仍然需要沒有不良反應的癌癥療法，不良反應通常由傳統化療藥物的非選擇性引起。盡管和厚樸酚是一種活性化合物，但開發活性更強的和厚樸酚類似物將是有益的。本發明提供這些類似物和包含該類似物的藥物組合物以及利用該類似物治療癌癥的方法。

發明內容

本發明披露了化合物、包含該化合物的藥物組合物以及其制備方法和用途。

在一種實施方式中，該化合物是和厚樸酚類似物，其可通過使和厚樸酚中的一個或兩個雙鍵與合適的反應物發生反應形成環丙烷、環氧化合物、硫雜丙環或氮丙啶環。還可使用類似于和厚樸酚且其中一個或兩個苯環用雜芳環代替的核心結構。芳/雜芳環與環丙烷、環氧化合物、硫雜丙環或氮丙啶環之間的連接子由和厚樸酚的連接子改變而來，其中長度上其可從一個延伸至三個碳原子，且其中一個碳原子用O、S或氨基代替。此外，中心芳/雜芳環上的羥基中的一個或兩個可轉化為烷基磷酸酯(alkyl?phosphate?ester)或者二氯乙酸酯。代表性的化合物包括和厚樸酚二環氧化物以及和厚樸酚單環氧化物。

本發明還披露了這些和厚樸酚類似物的合成、表征及抗腫瘤潛能評估。該和厚樸酚類似物抑制血管生成和/或誘導凋亡，因此對于殺死生長期癌細胞是有效的。

用這些化合物中的一種或多種的治療選擇性殺死癌細胞而不殺死健康細胞，從而提供選擇性抗癌治療。最重要的，這些化合物可以有效抵抗已轉移的癌細胞。

該藥物組合物包括有效量的本文所述化合物以及藥學可接受的載體或賦形劑。當以有效量應用時，該化合物可作為治療劑預防和/或治療多種癌癥，特別是轉移癌(metasticized?cancer)，可以認為其在該作用方面是安全有效的?？芍委熀?或預防的代表性癌癥包括黑色素瘤、白血病、非小細胞肺癌、結腸癌、中樞神經系統(CNS)癌、腎癌、卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌。

本發明的前述和其他方面將在下文列出的詳細說明和實施例中進行詳細闡述。

附圖說明

圖1是一個圖表，示出了和厚樸酚二環氧化物在體內抗腫瘤細胞的效力(平均腫瘤體積)。

具體實施方式

本文披露了化合物、包含該化合物藥物組合物以及其制備方法和應用。

下列定義對于理解本文所述的本發明的范圍將比較有用。