[發明專利]制備高純度的2,4′-二甲基-3-哌啶-苯丙酮(托哌酮)的方法,包含其的藥物組合物以及包含托哌酮的活性物質配制劑

無效

• 申請號: 200880019279.0
• 申請日: 2008-04-24
• 公開（公告）號: CN101754958A
• 公開（公告）日: 2010-06-23
• 發明（設計）人: S·威爾茨格;J·羅森伯格;B·卡爾茨;J·岡格爾;K·哥德斯;F·蓋伊塔
• 申請（專利權）人: 薩諾化學藥物股份公司
• 主分類號: C07D295/108
• 分類號: C07D295/108;A61K31/4453
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 殷駿

本發明涉及制備高純度的2，4′-二甲基-3-哌啶-苯丙酮(托哌酮)、其醫藥學可接受的鹽、鹽酸化物和水合物的方法，涉及包含它們的藥物組合物以及包含托哌酮的活性物質配制劑、包含托哌酮的局部用配制劑、包含托哌酮的控釋(CR)-配制劑和包含托哌酮的透皮治療系統如活性物質貼劑。

托哌酮是具有下式的肌肉松弛劑(Muskelrelaxans)

托哌酮的主要適應癥是伴隨疼痛性肌肉痙攣的疾病，例如脊柱綜合征、退行性疾病中肌肉疼痛、職業和運動引起的過勞綜合征和纖維瘤疼痛綜合征。

用托哌酮治療的優點是，還改善患者的功能性指標例如運動性。長期攝入托哌酮的患者由于沒有中樞副作用通常具有良好的治療行為并具有對于成功治療所必要的進一步使用該藥的信任基礎。對此前提條件是盡可能以純凈的形式制備活性物質托哌酮，并由此保持盡可能少的不希望的副產物的含量。

用于制備托哌酮的方法已知于：AT?413539，美國專利申請公開號20060041141；Ditriech等人，(1999)J.Labeled?Cpd.Radiopharm42：1125-1134；日本專利04005283?19920109；日本專利5403248019790309；日本專利54036274?19790316；日本專利5403017819790306；日本專利54027571?19790301；Kazuharu等人，(1994)Chem.Pharm.Bulletin?42(8)1676；日本專利20.390(1965)；和Hung.Pat.144，997(1956)。

然而，這些均沒有描述能持續貧化和穩定化特別棘手的雜質2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-MMPPO)的方法，更沒有描述以ppm-范圍貧化雜質2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-MMPPO)。

這些合成途徑的基本缺陷在于，由于副反應和化學雜質在所獲得的包含托哌酮的終產物中以對用托哌酮治療的患者有毒的濃度包含并可以在儲存條件下生成不希望的物質，特別是4-MMPPO。

取決于所使用的合成方法，在活性物質托哌酮中有以下雜質：

哌啶鹽酸化物、2-甲基-1-(3-甲基苯基)-3-(1-哌啶基)-丙酮鹽酸化物(3-托哌酮鹽酸化物)、1-(4-甲基苯基)-丙酮(4-甲基苯丙酮)、2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-MMPPO)，以及2-甲基-1-(2-甲基苯基)-3-(1-哌啶基)-丙酮鹽酸化物(2-托哌酮鹽酸化物)。

所涉及的可能的雜質的總覽參見下表：

在此必須特別注意雜質2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-MMPPO)，因為由于其化學結構和臨床前體外試驗歸類為具有潛在遺傳毒性的。針對遺傳毒性物質的最新FDA和EMEA指導(Guideline?onthe?limits?of?genotoxic?impurities?CPMP/SWP/5199/02)定義這種物質在醫藥活性物質中的最大含量為＜1.5ìg/天，其導致在托哌酮的常規治療劑量的情形下在活性物質和終產品中4-MMPPO的潛在界限值介于最大25和1ppm。FDA只可能許可在該界限值以下的托哌酮配制劑。

不依賴于各種至今已知的合成，總是產生所述已知的不希望的具有下式的副產物2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-MMPPO)：

所述副產物4-MMPPO由托哌酮經β-消除生成：

所述不希望的副反應不僅在托哌酮的制備中還在其存儲過程中進行。不僅對于活性物質而且對于醫藥配制劑都是這樣，在其制備和存儲中同樣可以產生作為分解產物的4-MMPPO。下表給出商購托哌酮-配制劑中關于4-MMPPO濃度的總覽：