[發(fā)明專利]制備高純度的2,4′-二甲基-3-哌啶-苯丙酮(托哌酮)的方法,包含其的藥物組合物以及包含托哌酮的活性物質(zhì)配制劑

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200880019279.0
• 申請(qǐng)日: 2008-04-24
• 公開（公告）號(hào): CN101754958A
• 公開（公告）日: 2010-06-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: S·威爾茨格;J·羅森伯格;B·卡爾茨;J·岡格爾;K·哥德斯;F·蓋伊塔
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 薩諾化學(xué)藥物股份公司
• 主分類號(hào): C07D295/108
• 分類號(hào): C07D295/108;A61K31/4453
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會(huì)專利商標(biāo)事務(wù)所 11038
• 代理人: 殷駿

1.制備高純度的2，4′-二甲基-3-哌啶-苯丙酮(托哌酮)、其醫(yī)藥學(xué)可接受的鹽、鹽酸化物和水合物的方法，其中將4-甲基苯丙酮

與哌啶鹽酸化物

和1，2-二氧雜環(huán)戊烷

在一種或多種酸作為催化劑的存在下反應(yīng)并將托哌酮-粗產(chǎn)物以游離形式或以其醫(yī)藥學(xué)相容性的鹽酸化物、水合物和加成鹽的形式在冷卻后從反應(yīng)混合物中過濾出來并在此通過托哌酮-粗產(chǎn)物的重結(jié)晶減小2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-MMPPO)含量

2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，所述反應(yīng)在催化量的氯化氫水溶液的存在下進(jìn)行。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于，所述反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行。

4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于，所述反應(yīng)在作為溶劑的1，2-二氧雜環(huán)戊烷中進(jìn)行，所述溶劑的濃度范圍是1至6，優(yōu)選3.6摩爾/升。

5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的方法，其特征在于，所述托哌酮-粗產(chǎn)物作為加成鹽通過加入至少一種抗衡溶劑，如乙酸乙酯和甲基-叔-丁基-醚從反應(yīng)混合物中析出。

6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的方法，其特征在于，所述重結(jié)晶在由醚和醇構(gòu)成的溶劑混合物中進(jìn)行。

7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的方法，其特征在于，在所述重結(jié)晶中加入酸。

8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的方法，其特征在于，所述重結(jié)晶以多步驟進(jìn)行。

9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的方法，其特征在于，在所述重結(jié)晶后進(jìn)行干燥步驟，優(yōu)選真空干燥。

10.根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的方法，其特征在于，在所述重結(jié)晶中使用吸附劑，優(yōu)選活性炭或硅膠。

11.根據(jù)權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)的方法，其特征在于，托哌酮，及其鹽、水合物和鹽酸化物作為外消旋物、作為S-或R-對(duì)映異構(gòu)體或作為手性混合物獲得。

12.根據(jù)權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的方法，其特征在于，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-MMPPO)的含量基于100重量％托哌酮-粗產(chǎn)物計(jì)減少到低于0.15重量％，特別是低于0.002重量％。

13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-MMPPO)的含量減少到低于10ppm。

14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其特征在于，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-MMPPO)的含量減少到低于7ppm。

15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其特征在于，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-MMPPO)的含量減少到低于3ppm。

16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其特征在于，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-丙烯酮(4-MMPPO)的含量減少到低于1.5ppm或0ppm(即低于檢測極限)。

17.根據(jù)權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)的方法，其特征在于，其它雜質(zhì)特別是哌啶鹽酸化物的含量，貧化到低于100ppm，優(yōu)選0ppm(即低于檢測極限)。

18.包含根據(jù)權(quán)利要求1至17之一的方法制備的托哌酮、托哌酮的鹽、托哌酮鹽酸化物或水合物作為活性物質(zhì)與一種或多種醫(yī)藥學(xué)載體結(jié)合的藥物配制劑。

19.根據(jù)權(quán)利要求18的藥物配制劑，其為片劑、膠囊、顆粒劑、懸浮液或糖漿的形式。

20.根據(jù)權(quán)利要求19的藥物配制劑，其為具有速釋特性的膜衣片劑的形式，其特征在于，除了活性物質(zhì)托哌酮和其醫(yī)藥學(xué)載體外至少還存在一種以醫(yī)藥學(xué)相容性的酸、優(yōu)選檸檬酸形式的醫(yī)藥學(xué)載體。

21.根據(jù)權(quán)利要求18的藥物配制劑，其活性物質(zhì)釋放是可控的，其特征在于，所述活性物質(zhì)托哌酮、托哌酮的鹽、托哌酮鹽酸化物或水合物包埋于由合成和/或天然聚合物和/或共聚物構(gòu)成的醫(yī)藥學(xué)相容性的基質(zhì)中。

22.根據(jù)權(quán)利要求21的藥物配制劑，其特征在于，所述活性物質(zhì)托哌酮包含至少一種以醫(yī)藥學(xué)相容性的酸、優(yōu)選無水檸檬酸形式的添加物。