[發明專利]褪黑激素片劑及制備和使用的方法

有效

• 申請號: 200880019163.7
• 申請日: 2008-04-10
• 公開（公告）號: CN101677994A
• 公開（公告）日: 2010-03-24
• 發明（設計）人: J·A·麥卡蒂
• 申請（專利權）人: J·A·麥卡蒂
• 主分類號: A61K31/40
• 分類號: A61K31/40;A61K31/70;A61K47/48;A61K47/32
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司
• 代理人: 楊淑媛;鄭 霞

發明背景

諸如吲哚類激素、褪黑激素的激素廣泛分布于植物和動物源中。褪黑 激素可以在人乳、香蕉、甜菜、黃瓜和西紅柿中找到。化學上，褪黑激素 是N-乙酰-5-甲氧基色胺，一種5-羥色胺的衍生物，5-羥色胺又衍生自色 氨酸。褪黑激素是一種普遍存在的天然神經遞質樣化合物，其主要由松果 體產生并且涉及軀體功能的生物和生理調節的多個方面。參見，例如 Malhotra，S.，等人，Medscape?General?Medicine?2004；6(2)，46；和 www.nlm.nih.gov/medlineplus/print/druginfo/natural/patient-melatonin.html的 一般描述。

充分確定了內源性褪黑激素在晝夜節律紊亂和睡眠障礙中的作用。一 些研究已表明褪黑激素還對乳腺癌、纖維囊性乳房病及結腸癌有效。已顯 示出褪黑激素改善免疫、應激反應及衰老過程的某些方面；一些研究表明 了其改善了阿耳茨海默氏病患者的睡眠紊亂及“日落綜合征 (sundowning)”。褪黑激素的抗氧化作用可能在其中氧化應激與病理生理 過程有關的病癥中具有潛在用途。褪黑激素的多重作用和多種生物效應提 示在一系列的臨床用途和增強健康的用途中的潛力，尤其是在考慮當一個 人衰老時這個關鍵的激素的產生開始平穩地降低時。確實，對于八九十歲 的人，產生的量非常微少。

通過褪黑激素的釋放，松果體維持生物鐘控制軀體功能的自然節律。 褪黑激素的這種明顯的時鐘設置的性質已產生這樣的提示，褪黑激素是一 種“生物時相(chronobiotic)”物質，其改變生物節律并可能使生物節律 正常化并且調整其它關鍵過程和生物分子(激素、神經遞質等)的定時， 所述關鍵過程和生物分子反過來發揮眾多外周作用(peripheral?action)。褪 黑激素的催眠作用具有超越常規的安眠藥的優勢，因為褪黑激素本身并不 是安眠藥。褪黑激素只誘導一種自然的睡眠狀態，而且沒有常規安眠藥和 處方助眠劑(prescription?sleeping?aid)的不良副作用。

褪黑激素先前已被用于藥學上，并且已經制備用于口服施用(參見， 例如，WO?1995/003043)。這些制劑包括用環糊精配制的褪黑激素 (WO1999/047175)和配制成微乳劑的褪黑激素(美國專利號5362745)。 然而，如同大多數口服制劑一樣，施用后褪黑激素血漿濃度到達其峰值可 能需要超過30分鐘。Goldberg，MJ，Bergstrom，RFR，Smith，BP，Simcox，EA， Thomasson，HR，Shipley，LA：Sleep?Research?1997：26：101.其部分由于褪黑 激素在血流中可用之前需要進行胃腸吸收。此外，褪黑激素的口服生物利 用度差而且無規律。已顯示褪黑激素的絕對口服生物利用度為約15％，并 且血漿濃度峰值變化范圍可超過20倍。DeMuro?RL，Nafziger?AN，Blask?DE， Menhinick?AM，Bertino?JS：Journal?of?Clinical?Pharmacology?2000：40；781； Di?WL，Kadva?A，Johnston?A，Silman?R：New?England?Journal?of?Medcine 1997：336；第14卷，1028。因此，在目前可用的制劑中的褪黑激素的口服 施用不提供快速起效，而且其差的和無規律的GI吸收使其成為不合適的 施用途徑。

含有褪黑激素的若干舌下、頰面、口服溶解的片劑和薄膜也可以商業 獲得。例如，在WO?1996/030013和美國專利號5688520中描述了透黏膜 制劑。但是，在這些制劑中，褪黑激素以其不溶解的狀態或固態復合。對 于任何吸收至血流中的藥物，其必須是被溶解的，即被溶解在溶液中。由 于褪黑激素水溶性差，來自當前可用的制劑的大量劑量是以在唾液中不溶 解的狀態下被吞咽，導致在GI道中差的和無規律的吸收。因此，預期諸 如褪黑激素的具有低到差的水溶性的激素類藥物很難適合頰面或舌下施 用。

已考慮了褪黑激素的其它施用途徑，包括鼻和口腔噴霧。參見美國專 利號6007834。然而，因為固有的依從性問題，噴霧不是很令人期望的， 所述依從性問題例如促動器的不恰當操作、藥物溶解之前劑量的吞咽和在 患者患有鼻竇充血或感冒時使用上的限制。這還導致褪黑激素無規律且差 的生物利用度。因此，噴霧不是常規的褪黑激素施用的最佳途徑。