[發(fā)明專利]異磷酰胺芥及其類似物的鹽

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200880018371.5
• 申請日: 2008-04-04
• 公開（公告）號: CN101679265A
• 公開（公告）日: 2010-03-24
• 發(fā)明（設計）人: J·C·阿梅迪奧;B·P·沃爾納;P·B·科馬尼特斯基
• 申請（專利權(quán)）人: ZIO醫(yī)藥腫瘤學公司
• 主分類號: C07D213/74
• 分類號: C07D213/74;C07C211/35;C07C215/10;C07C229/26;C07C279/14;A61K31/13;A61K31/133;A61K31/198;A61K31/4409;A61K31/664;C07F9/24;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 陳 昕

相關申請的交叉參考

本申請請求2007年4月6日提交的美國臨時申請順序號 US60/922,148，2007年5月2日提交的美國臨時申請順序號 US60/927,363，2007年6月15日提交的美國臨時申請順序號 US60/934,914和2007年10月30日提交的美國臨時申請順序號 US61/001,237的利益，將這些文獻完整地引入本文作為參考。

背景技術

第一次世界大戰(zhàn)中被芥子氣殺傷的士兵的尸體解剖表明硫芥對快 速分裂的細胞具有不成比例的作用，并且提示硫芥化合物可能具有抗 腫瘤作用。實際上，早期研究人員嘗試通過將硫芥直接注入腫瘤治療 癌癥。這種研究限于硫芥化合物的極端毒性，而經(jīng)研究，氮芥類似物， 諸如氮芥因毒性較低而成為替代性選擇。

硫芥???????????????????????????氮芥

因大部分氮芥類似物缺乏選擇性，所以研究了可以被存在于贅生 細胞中的高濃度磷酰胺酶活化的前體藥物，諸如磷酰胺化合物。已經(jīng) 證實兩種磷酰胺烷化劑環(huán)磷酰胺(CPA)和異環(huán)磷酰胺(Ifos)的異構(gòu)化 合物特別有效。

環(huán)磷酰胺(CPA)??????????????????異環(huán)磷酰胺(Ifos)

就圖1而言，異磷酰胺芥(isophosphoramide?mustard，IPM)為CPA 和Ifos的常見代謝物。認為IPM導致由CPA和Ifos表現(xiàn)出的至少部 分抗腫瘤活性。使用IPM作為抗癌藥的嘗試，部分因為化合物的不穩(wěn) 定性而不成功。已經(jīng)合成了IPM并且進行了該化合物的前期生物學評 價，但令人遺憾的是，IPM過于不穩(wěn)定而難以分離和用于人體治療。

發(fā)明內(nèi)容

本文披露了式(I)的結(jié)晶化合物

其中A⁺表示脂族銨種類；且X和Y獨立地表示離去基。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及包含式(I)的化合物和藥學可接受 的稀釋劑或載體的藥物組合物。還描述了制備這類化合物和組合物的 方法。

本文還披露了包含異磷酰胺芥(IPM)和/或IPM類似物，一個或多 個當量的堿和賦形劑的凍干物及其生產(chǎn)方法。在某些實施方案中，該 方法包括使IPM或其類似物的結(jié)晶鹽和脂族胺諸如三(羥甲基)氨基甲 烷(Tris)接觸水或者使IPM或其類似物和一種或多種脂族胺類的混合 物(優(yōu)選IPM或其類似物與胺或胺類之比為約1∶1)接觸水，并且凍干 所得混合物。在某些實施方案中，該混合物和所得凍干物包含賦形劑， 諸如甘露醇，無水乳糖，蔗糖，D(+)-海藻糖，右旋糖酐40或聚維酮 (PVP?K24)，優(yōu)選甘露醇。

這類制劑包括凍干物，其優(yōu)選包含賦形劑(諸如甘露醇，無水乳 糖，蔗糖，D(+)-海藻糖，右旋糖酐40或聚維酮(PVP?K24)，優(yōu)選甘露 醇)和下式的化合物

其中A⁺表示選自脂族胺類和芳族胺類的質(zhì)子化(共軛酸)或季銨形 式的銨種類，所述脂族胺類和芳族胺類包括堿性氨基酸，雜環(huán)胺類， 取代和未取代的吡啶類，胍類和脒類；且X和Y獨立地表示離去基。

本文還披露了適合于口服給藥的藥物組合物，其包含藥學可接受 的稀釋劑或賦形劑和如本文披露的化合物。

在某些實施方案中，本發(fā)明涉及例如使用本文所述化合物或制劑 治療過度增殖性疾病的方法。在某些這類實施方案中，本發(fā)明涉及治 療過度增殖性疾病的方法，所述過度增殖性疾病選自白血病，包括急 性白血病(諸如急性淋巴細胞白血病，急性粒細胞白血病，急性髓性白 血病和成髓細胞白血病，前髓細胞性白血病，骨髓單核細胞白血病， 單核細胞性白血病和紅白血病)，慢性白血病(諸如慢性髓細胞(粒細胞) 白血病，慢性髓性白血病和慢性淋巴細胞白血病)，真性紅細胞增多癥， 淋巴瘤，何杰金病，非何杰金淋巴瘤(無痛和高級形式)，多發(fā)性骨髓 瘤，瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥，重鏈病，骨髓增生異常綜合征，多 毛細胞白血病和脊髓發(fā)育不良。