[發明專利]腫瘤微環境的調控

無效

• 申請號: 200880017793.0
• 申請日: 2008-03-28
• 公開（公告）號: CN101679522A
• 公開（公告）日: 2010-03-24
• 發明（設計）人: K·哈利哈蘭;S·赫;S·坦格里;T·云;A·莫里納
• 申請（專利權）人: 拜奧根IDEC公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 羅菊華

相關申請

要求2007年3月28日提交的第60/908,645號美國臨時申請的優先權，其整體通過引用并入本文。

發明領域

本發明一般涉及基于在腫瘤微環境中對免疫細胞進行調控的癌癥療法。更特別地，本發明涉及靶向或改變非惡性細胞的功能的治療劑，其中所述非惡性細胞促進腫瘤的生長和存活。

發明背景

先天性和適應性免疫系統的細胞隨時準備對組織損傷和/或致病性感染快速應答。免疫和炎性應答的靜止和激活之間的平衡是被高度調節的平衡，其控制抗病原體和抗腫瘤免疫應答。細胞表面和分泌的蛋白通過正和負反饋機制二者調節此平衡，其中所述反饋機制經設計用以確保適當快速的應答同時捋有害的后果最小化。

在癌癥的情況下，構成腫瘤的獨特的、非生理性的組織微環境包括惡性的和非惡性的細胞二者。當惡性細胞中的轉化或致癌性改變清楚地構成未被調節的生長和腫瘤演進的基礎時，非惡性細胞和由惡性和非惡性細胞的并存所致的腫瘤微環境在腫瘤起始作用中扮演關鍵角色。非惡性細胞和腫瘤微環境對于腫瘤的演進也是重要的，其保持支持進一步的遺傳不穩定性和升高的突變頻率的條件。參見例如Reynolds等，Cancer?Res.，1996，56(24)：5754-5757。特別地，正常運行以支持炎性和免疫應答的非惡性細胞在某些情況下是在能夠例如通過產生直接或間接地支持腫瘤內惡性細胞生長和生存力的介體，或通過產生直接或間接地抑制惡性細胞生長和生存力的介體，或通過抑制否則捋阻礙腫瘤演進的應答而促成腫瘤演進的腫瘤微環境內的。腫瘤微環境還通過在腫瘤部位改變藥物代謝或藥物代謝動力學和/或促成抗藥性的產生而影響腫瘤對治療干預的接受性。

盡管有越來越多關于腫瘤微環境重要性的理解，但是靶向該生物學的治療策略仍然是有限的。作為一個例子，已經用靶向骨髓基質的蛋白酶體抑制劑治療多發性骨髓瘤患者，并因此減少骨轉移。參見Rajkumar等，J.Clin.Oncol.，2005，20；23(3)：630-399。另外的例子包括調控血管發生、低氧和趨化因子的藥物和候選治療劑。參見例如Nagasawa等，Biol.Pharm.Bull.，2006，29(12)：2335-2342；Giles等，Curr.Cancer?Drug?Targets，2006，6(8)：659-670。

鑒于對抗癌療法的持續需要，本發明提供調控存在于腫瘤微環境中的非惡性細胞的功能從而破壞支持腫瘤生長和存活的條件的方法。特別地，所述被公開的方法包括施用靶向CD80的治療劑以引起免疫調控作用，包括腫瘤微環境中存在的免疫調節或炎性細胞如抗原呈遞細胞(例如巨噬細胞、樹突細胞、B細胞)或源自骨髓的抑制性細胞的耗竭，以及起到支持腫瘤演進的作用的T細胞亞群(例如調節T細胞和Th2輔助細胞)的抑制。所述被公開的方法還與另外的病癥的治療有關，在所述病癥中調節T細胞的抑制促成病理狀況的惡化。

發明概述

本發明提供在腫瘤微環境中調控非惡性細胞從而抑制腫瘤演進的方法。例如，本發明提供一種治療患有惡性腫瘤的受治療者的方法，所述惡性腫瘤包括惡性和非惡性細胞的腫瘤微環境，其中調節T細胞的功能促成或加重惡性腫瘤，所述方法包括對受治療者施用治療有效量的靶向CD80的治療劑。在本發明另一個方面，提供治療患有惡性腫瘤的受治療者的方法，所述惡性腫瘤包括惡性和非惡性細胞的腫瘤微環境，其中非惡性的表達CD80的細胞促成或加重惡性腫瘤，所述方法包括對受治療者施用治療有效量的靶向CD80的治療劑。如本文所述的靶向CD80的治療劑還可被用來抑制受治療者腫瘤微環境中一種或多種炎性細胞因子的產生，和/或使受治療者腫瘤微環境中非惡性的表達CD80的細胞耗竭。

附圖簡述

圖1A描繪當與受輻射的SB淋巴瘤細胞在無處理(對照，菱形)、CTLA-4Ig(三角形)、抗CD86抗體(灰色圓圈)、抗CD80抗體(加利昔單抗，空心圓圈)或抗CD86和抗CD80抗體的組合(黑色圓圈)的存在下共培養時CD4+CD25-T細胞增殖的百分比。

圖1B描繪當與LPS刺激的成熟樹突細胞在無處理(對照，菱形)、CTLA-4Ig(三角形)、抗CD86抗體(灰色圓圈)、抗CD80抗體(加利昔單抗，空心圓圈)或抗CD86和抗CD80抗體的組合(黑色圓圈)的存在下共培養時CD4+CD25-T細胞增殖的百分比。