[發(fā)明專利]使用苯甲醇的多劑量濃縮艾司洛爾

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200880017079.1
• 申請日: 2008-05-15
• 公開（公告）號: CN101677943A
• 公開（公告）日: 2010-03-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 迪帕克·蒂瓦里;喬治·奧沃;列哈·納亞克;肯尼斯·E·布爾霍普
• 申請（專利權(quán)）人: 巴克斯特國際公司;巴克斯特醫(yī)療保健股份有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00
• 代理公司: 中原信達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 劉 慧;楊 青

發(fā)明背景

本發(fā)明涉及穩(wěn)定性增強的濃縮艾司洛爾制劑。更具體地說，本發(fā) 明涉及用苯甲醇穩(wěn)定的濃縮艾司洛爾制劑。本發(fā)明的組合物還適合作 為多劑量組合物。另外，本發(fā)明涉及通過稀釋本發(fā)明的濃縮艾司洛爾 組合物制備的即用(ready-to-use)稀釋組合物。

艾司洛爾(及其藥學(xué)可接受的鹽，例如鹽酸鹽)和有關(guān)化合物具有β -腎上腺素能阻斷活性。β-阻斷劑當(dāng)以適當(dāng)劑量給藥時，是用于治療和 預(yù)防心臟病的治療有效藥劑。艾司洛爾是短效β-阻斷劑，通常在緊急 救護(hù)背景下被使用，以控制患者的心率。艾司洛爾的短效性質(zhì)是由于 它的不穩(wěn)定的脂族甲酯基在血液中快速水解所致。

艾司洛爾的即用等滲濃縮制劑公開在美國專利Nos.5,017,609、 6,310,094和6,528,540中，所述文獻(xiàn)作為參考并入本文。制備艾司洛爾 的方法和使用這樣的化合物治療或預(yù)防心臟病的方法公開在美國專利 4,387,103和4,593,119中，所述文獻(xiàn)作為參考并入本文。目前市售的艾 司洛爾濃縮制劑受美國專利5,017,609的保護(hù)，其包含約250mg/ml的 艾司洛爾鹽酸鹽、25體積％的乙醇、25體積％的丙二醇、17mg/ml的 三水乙酸鈉和0.715體積％的冰醋酸。該組合物不計劃用于直接注射， 而是用適當(dāng)?shù)南♂寗┻M(jìn)行后續(xù)稀釋。

艾司洛爾鹽酸鹽{3-[4-[2-羥基-3-(異丙基氨基)丙氧基]苯基]丙酸甲 酯鹽酸鹽}在水中的穩(wěn)定性由不穩(wěn)定的脂族甲酯基團的酸/堿催化水解 速率來介導(dǎo)，并且其降解成為ASL-8123{甲基-3-[4-[2-羥基-3-(異丙基 氨基)丙氧基]苯基]丙酸}。即用等滲制劑在真正的含水制劑中解決了 一些穩(wěn)定性問題并且只具有一種降解物ASL-8123。目前市售的濃縮制 劑采用賦形劑(乙醇和丙二醇)來穩(wěn)定水解反應(yīng)，但是這些賦形劑導(dǎo)致形 成其它有關(guān)的酯降解物。因此，目前市售的艾司洛爾濃縮制劑在長期 儲存條件下導(dǎo)致除了ASL-8123之外還形成艾司洛爾的乙酯和丙酯。另 外，用來穩(wěn)定目前市售的艾司洛爾濃縮制劑的賦形劑(乙醇和丙二醇) 已經(jīng)與潛在的注射部位疼痛或刺激有關(guān)。

因此，希望提供穩(wěn)定的濃縮艾司洛爾組合物，其消除了有關(guān)酯降 解物的形成，不包含可能具有刺激性的丙二醇和乙醇賦形劑，比現(xiàn)有 技術(shù)的濃縮組合物的制造更簡單，并且任選可被保存使得能夠用于多 劑量應(yīng)用。

發(fā)明概述

在本發(fā)明的一個方面，提供了濃縮艾司洛爾制劑。濃縮艾司洛爾 制劑包含約25-1000mg/ml的艾司洛爾(或其藥學(xué)可接受的鹽)、約1到 25體積％的苯甲醇和任選的約0.005到約2摩爾(M)的緩沖劑。該組合 物的pH調(diào)節(jié)為約3.5到約7.0之間。苯甲醇，一般被用作防腐劑，已 經(jīng)出人意料地被發(fā)現(xiàn)可穩(wěn)定本發(fā)明的濃縮艾司洛爾組合物。

在本發(fā)明的另一個方面，提供了即用組合物和該組合物的給藥方 法。該方法包括以下步驟：提供約25-1000mg/ml的艾司洛爾(或其藥學(xué) 可接受的鹽)和1-25％重量/體積的苯甲醇的濃縮艾司洛爾制劑，從該液 體選擇一定體積用適當(dāng)?shù)南♂寗┻M(jìn)一步稀釋，然后將稀釋的產(chǎn)品給患 者注射。

本發(fā)明的優(yōu)點是，與現(xiàn)有技術(shù)的濃縮艾司洛爾組合物不同，本發(fā) 明的制劑不形成其它有關(guān)的艾司洛爾酯的降解物。

本發(fā)明的另一個優(yōu)點是其提供了制劑的多劑量應(yīng)用的靈活性，而 沒有微生物交叉污染。

本發(fā)明的另一個優(yōu)點是其減少了由丙二醇和乙醇賦形劑引起的注 射部位疼痛/刺激的可能性。

本發(fā)明的另一個優(yōu)點是其提供了無菌的濃縮艾司洛爾組合物，其 包含較少的賦形劑并且比現(xiàn)有技術(shù)的濃縮品的制備更簡單。

附圖說明

圖1是描述艾司洛爾在乙醇和丙二醇存在下發(fā)生酯交換產(chǎn)生相應(yīng)的酯的化學(xué)路線。

發(fā)明詳述

本發(fā)明的組合物包含艾司洛爾或其藥學(xué)可接受的鹽例如鹽酸鹽， 和苯甲醇。本文使用的“艾司洛爾”是指艾司洛爾游離堿及其藥學(xué)可 接受的鹽。濃縮品中艾司洛爾的濃度約25-1000mg/ml，優(yōu)選約 250mg/ml。