[發(fā)明專利]5-HT2A反向激動(dòng)劑和拮抗劑與抗精神病藥物的組合

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200880016491.1
• 申請(qǐng)日: 2008-03-19
• 公開（公告）號(hào): CN101677971A
• 公開（公告）日: 2010-03-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 佩里·彼得斯;大衛(wèi)·弗拉努;道恩·巴哈爾;丹尼爾·范·坎曼;馬克·布蘭恩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 阿卡蒂亞藥品公司
• 主分類號(hào): A61K31/00
• 分類號(hào): A61K31/00;A61K31/4468;A61K31/4515;A61K31/519;A61K31/554;A61P25/18
• 代理公司: 北京安信方達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 武晶晶;鄭 霞

相關(guān)申請(qǐng)

本申請(qǐng)要求了于2007年3月19日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/895,735、 于2007年3月29日提交的60/908,921、于2007年12月10日提交的 61/012,771、以及于2008年2月4日提交的61/026,092的權(quán)益，以上申請(qǐng)均 標(biāo)題為“N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(4-氟代苯基甲基)-N′-(4-(2-甲基丙氧基)苯基 甲基)與抗精神病藥物的組合”，并且其通過(guò)參考全文并入本文。

發(fā)明背景

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)以及藥學(xué)領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明的一些實(shí)施方案涉及 將5-HT2A受體反向激動(dòng)劑或拮抗劑與抗精神病藥物進(jìn)行共同施用。

相關(guān)領(lǐng)域的描述

5-羥色胺或5-羥基色胺(5-HT)在哺乳動(dòng)物身體的功能中發(fā)揮顯著的作 用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，5-HT是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)，它涉及諸 如以下的多種行為和應(yīng)答：睡眠、飲食、運(yùn)動(dòng)、疼痛的感知、學(xué)習(xí)和記憶、 性行為、體溫以及血壓的控制。在脊柱中，5-羥色胺在外周傳入傷害性感受 器的控制系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用(Moulignier，Rev.Neurol.150：3-15，(1994))。心 血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)以及胃腸道系統(tǒng)的外周功能也已經(jīng)歸因于5-HT。已發(fā) 現(xiàn)5-HT介導(dǎo)多種收縮、分泌、以及電生理的作用，包括血管和非血管的平 滑肌收縮、以及血小板凝集。(Fuller，Biology?of?Serotonergic?Transmission， 1982；Boullin，Serotonin?In?Mental?Abnormalities?1：316(1978)；Barchas等， Serotonin?and?Behavior，(1973))。5-HT2A受體亞型(也被稱為亞類)廣泛但不連 續(xù)地表達(dá)于人類腦部，包括許多假定涉及較高級(jí)的認(rèn)知和情感功能的調(diào)節(jié)的 皮質(zhì)、邊緣、以及前腦區(qū)域。這種受體亞型還表達(dá)在成熟的血小板上，在此 該受體亞型部分地介導(dǎo)了血小板凝集(血管血栓癥的過(guò)程中的起始步驟之 一)。

由于5-羥色胺在體內(nèi)分布廣泛，可以理解的是對(duì)影響5-羥色胺能系統(tǒng)的 藥物存在著巨大的興趣(Gershon等，The?Peripheral?Actions?of?5- Hydroxytryptamine，246(1989)；Saxena等，J.Cardiovascular?Pharmacol.15： Supp.7(1990))。5-羥色胺受體是人類跨膜蛋白質(zhì)的基因大家族的成員，其作 為細(xì)胞間通信的傳感器來(lái)發(fā)揮作用。它們存在于不同的細(xì)胞類型(包括神經(jīng)元 和血小板)的表面，在此處當(dāng)被它們的內(nèi)源性配體5-羥色胺或外源施用的藥 物激活時(shí)，它們改變其構(gòu)象結(jié)構(gòu)，并隨后與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的下游調(diào)節(jié)物相互 作用。這些受體(包括5-HT2A亞類)中有許多是G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，它 們通過(guò)將鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白(G蛋白)激活而發(fā)出信號(hào)，導(dǎo)致第二信使分 子(如環(huán)AMP、磷酸肌醇、以及二酰基甘油)的產(chǎn)生或抑制。然后，這些第二 信使調(diào)節(jié)了多種細(xì)胞內(nèi)酶(包括激酶和離子通道)的功能，它們最終影響了細(xì) 胞的興奮性和功能。

至少15種遺傳學(xué)上可區(qū)分的5-HT受體亞型已得到鑒定并被歸于七個(gè)家 族之一(5-HT1-7)。每個(gè)亞型均展示出獨(dú)特的分布、對(duì)不同配體的優(yōu)選性、以 及功能相關(guān)性。

5-羥色胺在不同類型的病理狀態(tài)(如某些精神性障礙(抑郁、進(jìn)攻性、恐 慌發(fā)作、強(qiáng)迫性障礙、精神病、精神分裂癥、自殺傾向)、某些神經(jīng)退行性障 礙(阿茨海默型癡呆、帕金森氏綜合征、亨廷頓氏舞蹈病)、食欲減退、食欲 過(guò)盛、與酗酒(alcoholism)有關(guān)的障礙、腦血管意外、以及偏頭痛中可能是一 種重要的因素(Meltzer，Neuropsychopharmacology，21：106S-115S(1999)； Barnes?&?Sharp，Neuropharmacology，38：1083-1152(1999)；Glennon，Neurosci. Biobehavioral?Rev.，14：35(1990))。