[發明專利]葡糖激酶活化物質

無效

• 申請號: 200880014874.5
• 申請日: 2008-03-06
• 公開（公告）號: CN101687800A
• 公開（公告）日: 2010-03-31
• 發明（設計）人: 福田保路;朝比奈由和;高土居雅法;大畠康平;井出智廣;小林文義;小林慎治;小松完爾;山本真則
• 申請（專利權）人: 杏林制藥株式會社;帝人制藥株式會社
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75;A61K31/415;A61K31/421;A61K31/426;A61K31/433;A61K31/437;A61K31/4965;A61P3/04;A61P3/10;A61P43/00;C07D231/38;C07D241/20;C07D263
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 張 萍;李連濤

技術領域

本發明涉及一種葡糖激酶(以下，有時簡稱為GK)的活化物質。另 外，本發明涉及以GK的活化物質作為有效成分的、用于治療或預防 糖尿病、肥胖等的藥物組合物。

背景技術

在日本厚生勞動省平成14年的患者調查中，日本的糖尿病患者總 數為228萬人，同年進行的糖尿病實況調查中“強烈懷疑患有糖尿病 的人”和“不能否定糖尿病可能性的人”合計增加為1620萬人而使糖 尿病成為問題。

日本人具有胰島素分泌能力弱這一遺傳性因素，因此日本國內市 場以胰島素分泌不良為中心。但是，由于飲食生活的歐美化，近年來 胰島素抵抗性的患者數量正在漸漸增加。因此需要可期待對胰島素分 泌不良和胰島素抵抗性均有效的藥物。

催化葡萄糖磷酸化的葡糖激酶(GK)，作為體內葡萄糖傳感器起作 用，當高葡萄糖時，使胰島素的分泌及肝臟內的葡萄糖利用亢進。由 于糖尿病患者處于無法將體內葡萄糖濃度的平衡性(homeostasis)保持 在正常水平的狀態，因此通過使GK活化，促進了胰腺內葡萄糖濃度 依賴性的胰島素分泌，引起肝臟內葡萄糖利用的亢進、葡萄糖釋放的 抑制(雙重作用，dual?action)，并使血糖降低(非專利文獻1～3)。因此， 作為糖尿病治療藥物，期望提供在胰島素分泌不良(胰腺作用)和胰島素 抵抗性(肝臟作用)兩方面均顯示出效果的GK活化物質。

作為這種GK活化物質，已知：芳基環烷基丙酰胺類(專利文獻1)、 2，3-二取代反式烯烴類N-芳香族雜環-或者脲基丙酰胺類(專利文獻2)、 炔基苯基雜芳香環酰胺(專利文獻3)、乙內酰脲類(專利文獻4)、取代苯 基乙酰胺類(專利文獻5)、仲烷基(para-alkyl)、烯丙基、環雜烷基或雜 芳基(羰基或磺?；?胺取代苯基酰胺類(專利文獻6)、α-酰基和α-雜原 子取代苯乙酰胺類(專利文獻7)、四唑基苯基乙酰胺類(專利文獻8)、稠 環雜芳香族類(專利文獻9)、具有雜環或一個碳原子被取代的環烷的苯 乙酰胺類(專利文獻10)等各種酰胺化合物(專利文獻11～19)。但是，沒 有公開兩個氟原子在環戊基的不同碳原子上取代的GK活化物質。

專利文獻1：WO2000/058293號小冊子

專利文獻2：WO2001/044216號小冊子

專利文獻3：WO2001/083465號小冊子

專利文獻4：WO2001/083478號小冊子

專利文獻5：WO2001/085706號小冊子

專利文獻6：WO2001/085707號小冊子

專利文獻7：WO2002/008209號小冊子

專利文獻8：WO2002/014312號小冊子

專利文獻9：WO2002/046173號小冊子

專利文獻10：WO2003/095438號小冊子

專利文獻11：WO2004/052869號小冊子

專利文獻12：WO2004/072031號小冊子

專利文獻13：WO2004/072066號小冊子

專利文獻14：WO2005/103021號小冊子

專利文獻15：WO2006/016174號小冊子

專利文獻16：WO2006/016178號小冊子

專利文獻17：WO2006/016194號小冊子

專利文獻18：WO2006/059163號小冊子

專利文獻19：美國專利第6911545號說明書

非專利文獻1：Diabetes?45，223-241(1996)

非專利文獻2：Diabetes?41，792-806(1992)

非專利文獻3：FASEB?J.10，1213-1218(1996)

發明內容

本發明的目的在于提供一種具有優異的GK活化作用或降血糖作 用的化合物，并應用于治療或預防糖尿病、肥胖等。

本發明人為了解決上述課題進行了深入研究，結果發現在丙酰胺 化合物的3位具有3，4-二氟環戊基的化合物中，具有某種特定立體結構 的化合物表現出優異的GK活化作用、降血糖作用，從而完成了本發 明。

即，本發明涉及：

1)通式(1)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽；