[發(fā)明專利]包含NKT活化劑、CD40激動劑和任選的抗原的佐劑組合,及其誘導細胞免疫協(xié)同增強的用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200880013233.8
• 申請日: 2008-04-25
• 公開（公告）號: CN101730546A
• 公開（公告）日: 2010-06-09
• 發(fā)明（設計）人: C·阿霍寧;R·諾勒
• 申請（專利權）人: IMMURX公司
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K39/38
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 羅菊華

發(fā)明領域

本發(fā)明總體上來說涉及協(xié)同佐劑組合，其上調免疫細胞表 達CD70和促進抗原特異性細胞免疫。更特別地，本發(fā)明涉及具體的協(xié) 同組合，包括自然殺傷T細胞(NKT)活化劑，例如α-半乳糖苷神經(jīng)酰 胺(α-Gal-Cer)或iGb3，和CD40激動劑，例如拮抗性抗CD40抗體 或CD40L多肽或綴合物，和進一步任選地，包括靶抗原。更進一步本 發(fā)明還提供了新的免疫療法，包括給予這種協(xié)同佐劑組合或蛋白綴合 物以提高抗原特異性細胞免疫，即CD8+免疫。具體地說，也教導了包 含這些佐劑組合和/或多肽綴合物的組合物作為免疫佐劑用于治療各 種慢性疾病，包括癌癥、傳染病、自身免疫病、過敏性或炎癥性疾病 的用途。

發(fā)明背景

身體抗微生物的防御系統(tǒng)以及身體抵抗其他慢性疾病例 如影響細胞增殖的疾病的防御物是通過先天免疫系統(tǒng)的早期反應和適 應性免疫系統(tǒng)的遲發(fā)反應介導的。先天免疫包括識別例如是微生物病 原體特征性的結構的機制和在哺乳動物細胞中不存在的機制。這種結 構的實例包括細菌脂多糖(LPS)、病毒雙鏈DNA、和非甲基化CpG?DNA 核苷酸。先天免疫反應系統(tǒng)的效應細胞包括中性白細胞、巨噬細胞和 自然殺傷細胞(NK細胞)。除先天免疫之外，脊椎動物，包括哺乳動物， 具有進化的免疫防御系統(tǒng)，其通過接觸傳染物而被刺激，和每次連續(xù) 接觸特定抗原，幅度和有效性增加。由于它適應特異性感染或抗原損 害的能力，這個免疫防御機制已被描述為適應性免疫。有兩種類型的 適應性免疫反應，稱為體液免疫，包括B淋巴細胞產(chǎn)生的抗體，和細 胞免疫，由T淋巴細胞介導。

已經(jīng)描述過兩種類型的主要T淋巴細胞，CD8+細胞毒性淋 巴細胞(CTLs)和CD4輔助細胞(Th細胞)。CD8+T細胞是效應細胞， 通過T細胞受體(TCR)識別由I類MHC分子呈遞的例如感染病毒或細菌 的細胞上的外來抗原。識別外來抗原時，CD8+細胞經(jīng)歷活化、成熟和 增殖過程。這個分化過程產(chǎn)生CTL克隆，其具有破壞顯示外來抗原的 靶細胞的能力。另一方面T輔助細胞參與在體液和細胞介導的兩種效 應免疫反應形式中。至于體液或抗體免疫反應，B淋巴細胞通過與Th 細胞相互作用而產(chǎn)生抗體。具體地說，細胞外抗原，例如循環(huán)微生物 被特異性抗原呈遞細胞(APCs)接受、加工、并與II類主要組織相容性 復合體(MHC)分子結合而呈遞給CD4+Th細胞。隨后這些Th細胞激活 B淋巴細胞，引起抗體產(chǎn)生。相反，細胞介導的或細胞的免疫反應， 發(fā)揮作用中和定居在細胞內位置的微生物，例如靶細胞成功感染后。 外來抗原，例如微生物抗原，在感染細胞內合成并與I類MHC分子結 合重置于這種細胞表面上。這種表位的呈遞引起上述CD8+CTLs受刺 激，隨后被CD4+Th細胞刺激也是這個過程。Th細胞由至少兩個不同 的亞群，稱為為Th1和Th2細胞組成。Th1和Th2亞型代表Th細胞兩 極分化的群，它們在接觸抗原后從共同的前體分化出。

每個T輔助細胞亞型分泌細胞因子，細胞因子促進彼此相 反的不同免疫效果并交叉調節(jié)彼此的擴展和作用。Th1細胞分泌大量 細胞因子，例如干擾素(IFN)γ、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素 -2(IL-2)和IL-12，和少量IL-4。Th1結合細胞因子促進CD8+細胞毒 性T細胞(CTL)活性和最常伴發(fā)細胞介導的抗細胞內病原體的免疫反 應。相反，Th2細胞分泌大量細胞因子，例如IL-4、IL-13和IL-10， 而分泌少量IFN-γ，并促進抗體反應。Th2反應與體液反應特別相關， 例如保護不受炭疽病的損害和消除蠕蟲感染。

所產(chǎn)生的免疫反應是Th1還是Th2驅動的很大程度上取決 于所涉及的病原體和細胞環(huán)境中的因素，例如細胞因子。不能激活T 輔助反應，或正確的T輔助亞類，不僅可導致不能產(chǎn)生足夠的反應來 對抗特定病原體，而且對于抗再感染產(chǎn)生的免疫力也低。很多傳染物 是細胞內病原體，其中預期細胞介導的反應，以Th1免疫舉例說明， 將在保護和/或治療中起重要作用。此外，對于很多這些感染，已經(jīng)表 明誘導不適當?shù)腡h2反應消極地影響疾病后果。實例包括結核分枝桿 菌、曼氏血吸蟲(S.mansoni)，以及起反作用的Th2樣占優(yōu)勢的免疫 反應。瘤型麻風(Lepromatous?leprosy)看來特征是流行但不適當?shù)? Th2樣反應。HIV感染代表另一個實例。在那里，已經(jīng)提示Th1樣細胞 與其他Th細胞群的比值降低可能在疾病癥狀進展中起著決定性作用。