[發明專利]PDGFRβ特異性抑制劑

無效

• 申請號: 200880012257.1
• 申請日: 2008-04-17
• 公開（公告）號: CN101707882A
• 公開（公告）日: 2010-05-12
• 發明（設計）人: Z·朱;J·沈
• 申請（專利權）人: 伊姆克羅尼責任有限公司
• 主分類號: C07K16/00
• 分類號: C07K16/00;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;林柏楠

與相關申請的交叉引用

本申請要求提交于2007年4月17日的美國臨時專利申請No.60/923,979的申請日的權益，該申請的公開內容通過引用并入本文。

本發明涉及抑制血管發生和腫瘤生長的方法和組合物。本發明展示了對血小板衍生生長因子受體β(PDGFRβ)的特異性抑制對血管發生的影響，并且提供了使用PDGFRβ特異性拮抗劑(單獨或與VEGF受體的抑制劑組合)來對血管發生的治療。特異性抑制劑可以是抗體或其抗原結合片段。此外，抑制劑可以是雙特異性的。

發明背景

血小板衍生生長因子(PDGFs)是針對幾乎所有間充質源(mesenchyme-derived)細胞的有效促細胞分裂原的家族。有四種PDGF同工(isoform)型——A、B、C和D，它們形成了五種不同的通過二硫化物連接的二體蛋白——PDGF-AA、-BB、-AB、-CC和-DD。這些生長因子通過兩種結構相關的酪氨酸激酶受體——PDGF受體α(PDGFRα)和PDGF受體β(PDGFRβ)來發揮其細胞作用。(Sandy，J.R.，1998，Br.J.Orthod.25：269-74；Betsholtz，C.等人，2001，Bioessays?23：494-507)。

PDGFRα和PDGFRβ結構上相似，并能形成異源二聚體和同源二聚體。PDGF-BB和PDGF-DD是ββ同源二聚體受體的主要激活子。PDGF-AA僅活化αα受體二聚體，而PDGF-AB、PDGF-BB和PDGF-CC活化αα和αβ受體二聚體。二聚體配體分子與兩種受體蛋白同時結合，并且誘導受體二聚化、受體胞質結構域內的特定殘基的自身磷酸化和細胞內信號傳達。最終，對PDGFRβ信號途徑的活化誘導多種細胞應答，包括細胞增殖和遷移。

血管發生被認為對腫瘤生長和轉移來說都是關鍵的。血管系統的發育或血管生成(vasculogenesis)涉及到兩種主要細胞類型——內皮細胞(EC)和周細胞/血管平滑肌細胞(SMC)裝配為成熟的血管。PDGF-B和PDGFRβ敲除小鼠暗示PDGF-B/PDGFRβ信號途徑參與血管生成。PDGF-B和PDGFRβ敲除表型實質上相同，因為小鼠由于丟失了血管中平滑肌細胞和周細胞的覆蓋而表現為出血。研究表明，PDGFRβ參與將周細胞招募至毛細血管和血管中平滑肌細胞的發育。招募周細胞以包覆初生血管對于血管網絡的穩定和進一步建立來說是關鍵的。缺乏足夠周細胞覆蓋的血管較之良好建立的成熟血管而言對于VEGF抑制更加敏感。

作為抗腫瘤劑開發的多種酪氨酸激酶抑制劑已被發現能抑制PDGFRβ。但是，這些化合物具有多種酪氨酸激酶靶標。例如，甲磺酸伊馬替尼(/ST571)被開發為Abelson(Abl)酪氨酸激酶抑制劑，但其也抑制c-kit、PDGFRα和PDGFRβ。馬來酸舒尼替尼(/SU11248)是廣譜可口服的多靶標酪氨酸激酶抑制劑，其具有針對VEGFR、PDGFR、c-KIT和FLT-3的活性。CP-673，451是PDGFRα和PDGFRβ二者的抑制劑。鑒于這些小分子拮抗劑并不是對這些受體特異性的，因而無法區分PDGFRβ信號傳導對血管發生(包括腫瘤相關的血管發生)、腫瘤刺激和生長或與施用此類化合物相關的毒性(可能是對多種受體的多余靶向導致的)的作用。

因此，本發明提供了PDGFRβ特異性的拮抗劑，展示了PDGFRβ在血管發生(包括支持腫瘤生長和存活的血管發生中)的作用，并且提供了治療腫瘤和血管發生性疾病的方法。本發明還展示了同時抑制經由PDGFRβ和VEGFR的信號轉導的優勢。

發明內容