[發(fā)明專利]劑型用粒狀材料

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200880011892.8
• 申請(qǐng)日: 2008-02-28
• 公開（公告）號(hào): CN101657186A
• 公開（公告）日: 2010-02-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蒂姆·D·恰貝爾卡;阿克斯黑·巴萊爾;佳春·A·陳;蒂娜·P·達(dá)斯巴赫;凱西·B·恩德;卡爾·V·雅各布;羅伯特·E·沙伊德
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 陶氏環(huán)球技術(shù)公司
• 主分類號(hào): A61K9/16
• 分類號(hào): A61K9/16;A61K9/20
• 代理公司: 中科專利商標(biāo)代理有限責(zé)任公司
• 代理人: 王 旭

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及可用作劑型用賦形劑的粒狀材料，特別是用作藥物劑型用 賦形劑的粒狀材料，并且涉及包含粒狀材料和活性成分的劑型。更具體地， 本發(fā)明涉及可以與活性成分共混并且直接被壓縮成劑型的自由流動(dòng)的直 接壓縮性粒狀材料。

發(fā)明背景

持續(xù)釋放劑型已經(jīng)在各種技術(shù)領(lǐng)域如個(gè)人護(hù)理或農(nóng)業(yè)用途、水處理， 特別是藥物用途中得到了廣泛的應(yīng)用。持續(xù)釋放劑型被設(shè)計(jì)成將有限量的 化合物長(zhǎng)時(shí)間地釋放到水性環(huán)境中。已知的持續(xù)釋放藥物劑型含有其釋放 速率受到聚合物基體的控制的藥劑或維生素。持續(xù)釋放藥物劑型是理想 的，因?yàn)樗鼈兲峁┰趩未螒?yīng)用中釋放持久的劑量，而不超劑量的方法。美 國(guó)專利4,734,285公開了通過(guò)利用細(xì)粒大小的羥丙基甲基纖維素醚組分， 可以延長(zhǎng)活性組分從固體片劑的釋放。羥丙基甲基纖維素醚的粒徑如此 小，因而至少90重量％的纖維素醚粒子通過(guò)100目篩網(wǎng)，優(yōu)選至少97重 量％的纖維素醚粒子通過(guò)140目篩網(wǎng)，以達(dá)到長(zhǎng)的釋放曲線(profile)。盡管 這種羥丙基甲基纖維素醚粒子給片劑提供優(yōu)異釋放曲線，但已知這些很小 尺寸的粒子是差流動(dòng)性的粒子，并且增加灰塵吸入或灰塵爆炸的危險(xiǎn)。

為了從粉末制備固體狀劑型，通常必需以提高其流動(dòng)性和其它特性的 方式處理粉末，這將使得所得到的材料能夠通過(guò)常規(guī)的方法如片劑化、膠 囊化、成型等制備成令人滿意的單元形式，其可以適當(dāng)將活性物質(zhì)如治療 劑遞送至使用環(huán)境中。

因此已經(jīng)開發(fā)出各種用于將粉末或其它粒狀材料改性的方法，其中典 型地，采用粘合劑材料將粉末聚集在一起，成為更大的永久的自由流動(dòng) (free-flowing)的聚集體或粒子，這統(tǒng)稱為″粒化″。粒狀材料提供了改善干 燥流動(dòng)性、降低粉化并且當(dāng)制備溶液時(shí)在許多情況下增加可分散性的優(yōu) 點(diǎn)。

例如，溶劑輔助的″濕″粒化方法通常特征在于，采用粘合劑材料將粉 末結(jié)合，并且用水或有機(jī)溶劑在導(dǎo)致濕粒狀物質(zhì)的形成的條件下增濕，然 后溶劑必需從濕粒狀物質(zhì)中蒸發(fā)。這種方法盡管得到廣泛應(yīng)用，但是具有 一些公認(rèn)的局限性，例如，與水分或熱敏感的藥物或其它活性成分有關(guān)的 局限性。備選地，可能依賴于相當(dāng)復(fù)雜的研磨方案以產(chǎn)生合適粒化的已知 ″干粒化″方法也具有公認(rèn)的缺點(diǎn)。

直接壓縮方法可以提供制備壓縮劑型的更簡(jiǎn)單和更經(jīng)濟(jì)的手段。在這 樣的方法中，活性成分如生物活性成分例如維生素、草藥和礦物添加物、 以及藥物與賦形劑結(jié)合，賦形劑是一種即不作為活性成分并且不具有治療 效果，但是被用作活性成分的稀釋劑、載體(vehicle)或粘合劑，并且本身 特征在于具有片劑化必需的性能如可流動(dòng)性、適合的粒度分布、粘合能力、 可接受的堆積和振實(shí)密度、和/或溶解性能的物質(zhì)。因此，所得到的共混物 可以直接被提供至模空腔或模具進(jìn)行壓縮，而沒(méi)有之前的粒化。參見藥物 劑型(Pharmaceutical?Dosage?Forms)中，Shangraw的″通過(guò)直接壓縮的壓縮片劑 (Compressed?Tablets?by?Direct?Compression)″，第2版，1989，第1卷，第 195-246頁(yè)。所得到的壓縮劑型通常提供固體劑型所必需的穩(wěn)定性、溶解 或分解性質(zhì)、片劑與片劑之間(tablet-to-tablet)和批次的均勻性，以及其它 適宜的特性。

本領(lǐng)域采用的在不同程度上滿足直接壓縮載體的要求的材料包括水 溶性材料，例如各種形式的乳糖如噴射干燥的乳糖、Fast?Flow(商標(biāo))乳糖 或無(wú)水乳糖以及蔗糖、右旋糖、山梨醇、甘露醇和麥芽糖糊精，以及相對(duì) 不溶解的材料如微晶纖維素如Avicel(商標(biāo))、淀粉、二水合磷酸二鈣、以 及碳酸鈣。美國(guó)專利5,237,758公開了將可直接壓縮的聚環(huán)氧乙烷載體用 于制備可直接壓縮的治療劑型。美國(guó)專利4,159,345公開了在高速直接壓 縮中使用平均聚合度為60至375、表觀比體積為1.6至3.1cc/g并且躺角 (repose?angle)為35至42°的微晶纖維素作為賦形劑。此外，已知的是使用 熱解法二氧化硅作為片劑和膠囊制劑中的助流劑，以促進(jìn)粉末的流動(dòng)。