[發明專利]黑素瘤中的GNAQ突變

無效

• 申請號: 200880010631.4
• 申請日: 2008-02-08
• 公開（公告）號: CN102317469A
• 公開（公告）日: 2012-01-11
• 發明（設計）人: 鮑里斯·C·巴斯蒂安;凱瑟琳·D·萬拉姆斯東科;格雷戈里·S·巴什
• 申請（專利權）人: 加利福尼亞大學董事會;不列顛哥倫比亞大學;萊蘭斯坦福初級大學評儀會
• 主分類號: C12Q1/68
• 分類號: C12Q1/68;A61P35/00;A61K39/395;A61K48/00
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產權代理有限責任公司 11204
• 代理人: 王達佐;洪欣

相關申請的交叉引用

本申請要求2007年2月8日提交的美國臨時申請60/900479的權益；該申請的公開內容通過引用并入本文。

關于聯邦政府資助的研究或開發項目產生的發明權的聲明

本發明是在政府支持下，利用國立衛生研究院提供的基金P01CA025874-25-A1做出的。政府擁有對本發明的部分權利。

發明背景

黑素瘤形成的現有模型認為黑素細胞是通過關鍵黑素瘤基因的突變的累積而從正常發展到惡性狀態。參見Meier，F.，et?al.(1998)Frontiers?in?Bioscience?3：D1005-1010。黑素瘤可能自發地，或者在已存在的痣(nevus)或胎塊(mole)中發生。痣帶有已知黑素瘤基因的突變，因此是發展成黑素瘤的一個危險因素。參見例如Pollock，P.M.，et?al，(2003)Nat.Genet.33(1)：19-20；Kumar，R.et?al，(2004)J.Invest.Dermatol.122(2)：342-348；Chin，L.，(2003)Nat.Rev.Cancer3(8)：559-570。

大多數人類黑素瘤和黑素細胞已被證實具有BRAF、NRAS、C-KIT或HRAS基因中的激活突變。此外，近期研究顯示黑素瘤屬于遺傳學上不同的組，其在MAP-激酶途徑活化頻率方面有明顯的不同。參見，Curtin，J.A.，et?al，(2005)N?Engl?J?Med.353(20)：2135-47。一個類別-葡萄膜黑素瘤產生于眼睛脈絡叢的黑素細胞，與皮膚黑素瘤的生物學區別在于其特征性的細胞遺傳學改變。參見Horsman?et?al.(1993)Cancer71(3)：811。另一個類別是先天的或獲得性的皮內黑素細胞增生，其存在多種方式，從離散的藍色胎記(藍痣)到影響結膜和眼窩皮膚(太田痣)、肩膀(伊藤痣)以及下背部(蒙古斑)的大的藍灰色斑塊。參見Zembowicz，et?al.(2004)Histopathology?45(5)：433。這些皮內黑素細胞增生不含有BRAF或NRAS突變，因此較之其他痣和黑素瘤，有獨特的病原學。參見Ariyanayagam-Baksh?SM，et?al，(2003)Am?JDermatopathol.25(1)：p.21-7。葡萄膜黑素瘤顯示出MAP-激酶的活化(參見Zuidervaat?et?al.(2005)British?J.Cancer?92(11)：2032)，但一般BRAF、NRAS或KIT中沒有突變。盡管在美國每年每百萬人口有4.3-6例診斷為葡萄膜黑素瘤，一項在1250名患有葡萄膜黑素瘤的高加索人中進行的早期研究僅發現17名(1.4％)患者有眼球或眼皮膚黑素細胞增多癥。參見Gonder?J.R.，et?al.，(1982)Ophthalmology，89(8)：953-60。太田痣是葡萄膜黑素瘤的危險因素，以及這兩種癥狀在組織形態學特征上有某些重疊的事實提示皮內黑素細胞腫瘤和葡萄膜黑素瘤之間潛在的聯系，并且這兩種癥狀已被報道同時發生。參見Lopez，M.T.等(1998)Am?J?Dermatopathol.20：109-110；Singh，A.D.，等(1998)Opthamol.105(1)：195。

最近，在小鼠中進行的大規模突變篩選鑒定到多個深色皮膚(Dsk)突變。參見，Van?Raamsdonk?CD，et?al，(2004)Nat?Genet.36：961-968。這些突變體中的一些具有與藍痣類似的黑素細胞表現型，有皮層內黑素細胞的零星細胞增殖。經證實，這些突變是G蛋白α-亞基突變造成的。

G蛋白代表可見于哺乳動物中的由α、β和γ亞基組成的異源三聚體蛋白的一個大家族。參見Wettschureck，N.A.O.S.，(2005)Physiol.Rev.85(4)：1159-1204。G-αq是G-α亞基的一個變體，其通過結合和水解GTP從而介導磷脂酶Cβ的激活。參見Markby，D.W.，et?al，(1993)Science?262(1541)：1895-1901。已有猜想認為G-αq的活化能夠促進黑素細胞在真皮中的存活。參見，Van?Raamsdonk，C.D.，et?al，(2004)。這與在小鼠中觀察到的是一致的，即極度活躍的G-αq使真皮中轉移的成黑素細胞、不成熟黑素細胞數量增加，而不提高它們的有絲分裂率。參見Van?Raamsdonk，C.D.，et?αl.，(2004)。