[發明專利]DKK-1的特異性抗體

有效

• 申請號: 200880009374.2
• 申請日: 2008-02-04
• 公開（公告）號: CN101641373A
• 公開（公告）日: 2010-02-03
• 發明（設計）人: Z·安;F·陳;J·E·費希爾;H·格蘭特施尼希;D·B·基梅爾;A·A·雷什卡;F·王
• 申請（專利權）人: 默克公司
• 主分類號: C07K16/18
• 分類號: C07K16/18;A61K39/395;A61P19/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司
• 代理人: 張 萍;李連濤

發明背景

(1)發明領域

本發明涉及選擇性結合Dkk-1的抗體及其免疫功能片段，以及它們用于 治療多種不同疾病的用途，包括預防或治療涉及骨量損失或刺激新骨產生的 病況，以及多種非骨相關疾病。

(2)相關背景描述

骨骼疾病骨質疏松是老年人重要的發病原因。骨質疏松的特征在于骨再 吸收(破壞)和骨形成之間不平衡所導致的骨損失。這種病況會導致增加的 骨折(bone?fracture)風險，該風險在低程度的損傷后發生。在美國，目前 有約2千萬人具有可檢測的因骨質疏松所致的椎骨骨折。因骨折所引起的死 亡在老年患者人群中并不罕見。

絕經后的老年女子患骨質疏松的風險最高，這是由于雌激素不足所致， 雌激素是適當的骨維持所必需的。不足的雌激素水平會導致破壞性的破骨細 胞的產生和存在時間增加，這繼而會導致骨的再吸收增加。結果，發現在椎 骨中平均每年有5％的骨量損失。盡管不太多見，但是骨質疏松也影響老年 男子。老年男子中骨質疏松的存在可能部分也是由于循環的睪丸激素降低而 引起的雌激素水平不足所致。

克服骨損失的治療策略包括防止骨再吸收和刺激骨生長兩者。大多數引 起有效的骨質疏松治療的治療靶標都屬于前者的范疇。因此，治療/預防這 種病癥的首要方法在以前是使用如下的化合物抑制骨再吸收：例如雙膦酸 鹽、雌激素、選擇性雌激素受體調控劑(SERMs)和降血鈣素。由于骨再吸收 的抑制不能恢復骨量，因此這個方法對于已經損失了大量骨的患者來說是無 效的治療。此外，通過這種機制起作用的骨質疏松治療的有效性在骨骼結構 (skeletal?anatomy)上并不一致，這是因為骨轉化速度在不同位點之間不同。 例如，在椎骨的脊柱骨中的骨轉化速度高于長骨骨密質中；因此，骨再吸收 抑制劑在增加髖骨礦物質密度(BMD)和防止髖骨骨折方面不太有效。因 此，增加長骨的密質骨/骨膜骨形成和骨量的促骨合成代謝劑(osteoanabolic agent)將能解決骨質疏松治療中未得到滿足的需求，尤其是對于具有高風險 的髖骨骨折的患者。

一種針對代謝紊亂(包括骨質疏松)的可能治療靶標為低密度脂蛋白受 體相關蛋白5(LRP5)。LRP5屬于細胞表面受體的低密度脂蛋白受體(LDLR) 基因家族，其特征在于富含半胱氨酸、補體型LDLR配體結合結構域。LRP5 是基于其接近骨質疏松假性神經性膠質瘤綜合征(osteoporosis?pseudoglioma syndrome，OPPG)位點而分離的，骨質疏松假性神經性膠質瘤綜合征是一種 特征為重度骨質疏松的常染色體隱性病(Hey等人Gene?216：103-111(1998)； 美國專利No.6,555,654和6,545,137)。LRP5代表了骨質疏松的治療靶標的 另一證據來自于觀察到了LPR5功能突變缺失會導致OPPG(Gong等人Cell 107：513-523(2001))。

有趣的是，LRP5的異常表達還與高骨量特征(high?bone?mass?trait，HBM) 相關，高骨量特征是一種特點為骨量顯著增加的常染色體顯性人類骨骼遺傳 病。HMB突變的定位克隆證明，能引起功能增加的LRP5基因的G171V突 變會產生HBM(參加，例如Little等人，Am.J.Hum.Genet.70：11-19(2002)； 美國專利No.6,770,461和6,780,609；美國公布的專利申請No.20040038860 和20050070699)。這些發現，連同小鼠中LRP5的無義突變會導致重度骨 量損失這一事實(Kato，J.Cell?Biol.157(2)：303-314(2002))一起證明了 LRP5在人類的骨形成和骨量中有重要的作用。