[發明專利]新型二氫嘧啶類化合物及其用于制備治療和預防病毒性疾病的藥物的用途

有效

• 申請號: 200880000937.1
• 申請日: 2008-01-03
• 公開（公告）號: CN101547919A
• 公開（公告）日: 2009-09-30
• 發明（設計）人: 李松;朱學軍;趙國明;王莉莉;鐘武;鄭志兵;肖軍海
• 申請（專利權）人: 北京摩力克科技有限公司
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04;C07D409/04;A61P1/16;A61K31/496
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所
• 代理人: 袁志明

技術領域

本發明涉及通式(I)的二氫嘧啶類化合物及其制備方法，包含上述化合物的藥物組合物，以及該類化合物或其異構體或其可藥用鹽或水合物作為藥物的用途，尤其是作為用于治療和預防乙型肝炎的藥物的用途。?

背景技術

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的，世界范圍內廣泛流行的一種嚴重傳染病，與肝硬化和肝癌的發生密切相關。我國是乙型肝炎高發區，1992-1995年全國病毒性肝炎血清流行病學調查結果表明，我國人群乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)攜帶率為9.7％，估計約1.3億人為HBV攜帶者。對我國病毒性肝炎流行現狀的研究發現，乙型肝炎年報告發病率從1990年的21.9/10萬升高到2003年的53.3/10萬，呈明顯上升趨勢(王曉軍，張榮珍，胡苑笙等疾病監測，2004，19(8)：290-292)。慢性乙型肝炎不僅嚴重影響人體健康，而且給家庭、社會造成沉重的經濟負擔，慢性乙型肝炎已成為我國重大的公共衛生問題之一。?

用于治療慢性乙肝的藥物主要有兩類——免疫調節劑和核苷類DNA聚合酶抑制劑(Loomba?R.，Liang?T.J.，Antivir.Ther.，2006，11(1)：1-15)。前者包括：干擾素-α2b(IFN-α2b，??Intron?)和聚乙二醇干擾素-α2a(peg-IFN-α2a，?)；后者包括：拉米夫定(Lamivudine，Epivir-?)、阿德福韋酯(Adefovir?Dipivoxil，?)和恩替卡韋(Entecavir，?)。相比較而言可供臨床應用的用于?治療乙肝的藥物種類和數量還很少，因此不斷研究開發新的安全有效的抗病毒藥物，尤其是具有全新作用機制的藥物具有十分重要的意義。?????

Deres等報道了以Bay41-4109、Bay39-5493為代表的雜芳環取代的二氫嘧啶類(HAP)化合物，該類化合物能夠通過阻止正常核衣殼的形成起到抑制HBV復制的作用。臨床前數據顯示Bay41-4109有較好的藥物代謝參數(Deres?K.，Schroder?C.H.，Paessens?A.，et?a1.ScienCe，2003，299(5608)：893-896)。對其作用機制研究發現，HAP通過與核心蛋白的113-143氨基酸殘基作用，改變了形成核衣殼的二聚體之間的夾角，導致形成不穩定的膨脹的核衣殼，加速核心蛋白的降解(Hacker?H.J.，DeresK.，Mildenberger?M.，et?a1.，Biochem.Pharmacol.2003，66(12)：2273-2279)。?

發明內容

本發明涉及了通式(I)的二氫嘧啶類化合物或其異構體?

或其可藥用鹽或水合物，?

其中?

R代表單取代或多取代的任選自下述基團的相同或不同取代基：氫、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲磺酰基、硝基、氰基、羧基、羥基、(C₁-C₆)-烷氧基、(C₁-C₆)-烷氧羰基或(C₁-C₆)?-烷基，?

R¹代表(C₁-C₆)-烷基，?

X代表氧或硫。?

本發明說明書中，(C₁-C₆)-烷基是指直鏈或支鏈的含有1-6個碳原子的基團，包括但并不局限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基等。?????

本發明說明書中，(C₁-C₆)-烷氧基是指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，優選具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，包括但并不局限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基等。?

本發明說明書中，(C₁-C₆)-烷氧羰基是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，優選具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，包括但并不局限于甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基或叔丁氧羰基等。?

本發明化合物包括通式(I)及其異構體(Ia)和它們的混合物。異構體(I)和(Ia)可以互變異構體平衡存在：?