[發(fā)明專(zhuān)利]一種含十八基二甲基－4－哌啶磷酸鹽的抗癌緩釋注射劑

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 200810302201.1
• 申請(qǐng)日: 2008-06-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101347410A
• 公開(kāi)（公告）日: 2009-01-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 侯洪春;劉慧敏
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 濟(jì)南基福醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/08
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/08;A61K9/00;A61K31/445;A61K47/34;A61P35/00
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(一)技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種抗癌緩釋注射劑，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，該發(fā)明涉及一種能將十八基二甲基-4-哌啶磷酸鹽(perifosine)穩(wěn)定釋放于實(shí)體腫瘤局部的緩釋凝膠制劑，主要為含緩釋微球的緩雙重釋凝膠注射劑，該緩釋凝膠制劑在室溫下為水溶液，在熱血?jiǎng)游矬w內(nèi)可變?yōu)榘牍虘B(tài)或固態(tài)凝膠，緩釋凝膠和緩釋微球可將perifosine在腫瘤局部緩慢釋放數(shù)月

(二)背景技術(shù)

作為新的抗癌藥物，磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide?3-kinase，簡(jiǎn)稱(chēng)PI3K)抑制劑對(duì)多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)具有明顯的抑制作用，然而，體內(nèi)靜脈應(yīng)用對(duì)實(shí)體腫瘤的治療效果并不確定，其根本問(wèn)題在于傳統(tǒng)化療不能在腫瘤部位實(shí)現(xiàn)有效藥物濃度并維持足夠的作用時(shí)間。由于化療的效果不僅取決于藥物的敏感性，藥物在腫瘤部位的作用時(shí)間和藥物濃度更為重要，而常規(guī)化療不僅不能實(shí)現(xiàn)以上目標(biāo)，而低劑量的不適當(dāng)?shù)幕煵粌H可誘發(fā)腫瘤細(xì)胞耐藥性的產(chǎn)生，還并能刺激腫瘤的擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移。

局部化療可使藥物在腫瘤部位的作用時(shí)間延長(zhǎng)、藥物濃度提高，從而實(shí)現(xiàn)常規(guī)化療不能實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)，并能減少因低劑量化療而誘發(fā)腫瘤細(xì)胞耐藥性產(chǎn)生或刺激腫瘤擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)。

然而，目前可生物降解的緩控釋制劑多用固態(tài)聚合物如聚乙醇酸、聚乳酸或其共聚物等作為緩釋載體。由于此類(lèi)高分子載體的疏水性能，這些聚合物在緩釋藥物制備過(guò)程中需要有機(jī)溶劑，如二氯甲烷，氯仿，乙酸或二甲基甲酰胺等。為去除有毒的有機(jī)溶劑，必須廣泛干燥。因此，在大多數(shù)情況下，最終緩釋制劑多為固體形狀(例如，微球，片狀或棒狀)，需要較復(fù)雜的植入過(guò)程，且易造成組織創(chuàng)傷甚至腫瘤細(xì)胞種植或播散。另外，有機(jī)溶劑或高熱過(guò)程常導(dǎo)致許多抗癌有效成份降解變性。

固體植入劑也不能有效覆蓋腫瘤切除后的不規(guī)則瘤腔，因此對(duì)術(shù)后殘留腫瘤細(xì)胞不能有效清除，不能有效控制術(shù)后復(fù)發(fā)。

因此，研究開(kāi)發(fā)新的易于操作、環(huán)保、有效且適用廣泛的緩釋制劑便成為目前亟待解決的問(wèn)題。

(三)發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種含抗癌藥物的緩釋劑，具體而言，是一種含抗癌藥物的緩釋植入劑。

緩釋植入劑局部化療可使藥物在腫瘤部位的作用時(shí)間延長(zhǎng)、藥物濃度提高，從而實(shí)現(xiàn)常規(guī)化療不能實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)，并能減少因低劑量化療而誘發(fā)腫瘤細(xì)胞耐藥性產(chǎn)生或刺激腫瘤擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)。

本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，還提供一種含抗癌藥物的緩釋注射劑。緩釋注射劑可為緩釋微球，也可為緩釋凝膠注射劑。

該緩釋凝膠制劑在室溫下為水溶液，在熱血?jiǎng)游矬w內(nèi)可變?yōu)榘牍虘B(tài)或固態(tài)凝膠；流動(dòng)性好不僅能使緩釋劑有效覆蓋腫瘤切除后的不規(guī)則瘤腔從而對(duì)術(shù)后殘留腫瘤細(xì)胞有效清除，對(duì)術(shù)后止血及預(yù)防瘤細(xì)胞擴(kuò)散也有較好的預(yù)防效果。抗癌藥物從凝膠和微球中釋放，雙重控制不僅能延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間還可維持較高的藥物濃度，并能增加藥物的敏感性，特別是對(duì)休眠期細(xì)胞；該抗癌藥物緩釋劑不僅具有好的釋藥特性，而且環(huán)保、刺激性小，應(yīng)用方便，效果明顯。

本發(fā)明發(fā)現(xiàn)當(dāng)疏水性聚酯與親水性聚乙二醇所形成的兩親性共聚物水溶液與一定量的抗癌藥物混合后可形成具有緩釋功能的注射用水凝膠，該水凝膠在5℃-25℃條件下為透明液態(tài)，在30℃-37℃左右可變?yōu)椴涣鲃?dòng)的半固態(tài)或固態(tài)水凝膠。但此凝膠化溫度受多種因素影響，其中主要是水凝膠中藥物種類(lèi)、藥物含量、兩親性共聚物的分子量、兩親性共聚物中疏水性聚酯與親水性聚乙二醇的重量比、聚乙二醇的分子量、聚酯中單體的重量比。

本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)，含抗癌藥物的水凝膠可將其中的抗癌藥物緩慢釋放，其釋放的周期可為數(shù)日到數(shù)月，將抗癌藥物包裹于緩釋微球中，會(huì)使藥物釋放時(shí)間進(jìn)一步延緩。而藥物的釋放主要還取決于所用兩親性共聚物的分子量、聚酯及聚乙二醇的分子量及其嵌段構(gòu)型、兩親性共聚物中疏水性聚酯與親水性聚乙二醇的重量比、抗癌藥物的種類(lèi)及含量。

經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明緩釋凝膠注射劑由以下成分組成：

A：抗癌藥物??????0.01-40％

B：兩親性共聚物??5％-40％

C：溶媒??????????60％-90％

D：調(diào)節(jié)劑????????0-10％

以上為重量百分比

其中，抗癌藥物選自十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽(Octadecyl-(1，1-dimethyl-4-piperidylio)phosphate，perifosine，D-21266)。

抗癌藥物在緩釋劑中的重量百分比從0.01％-40％，以0.1％-30％為優(yōu)選，以1％-20％為最最優(yōu)選。