[發明專利]一種緩釋拓撲酶抑制劑的凝膠注射劑及其制備方法

無效

• 申請號: 200810302195.X
• 申請日: 2008-06-19
• 公開（公告）號: CN101336892A
• 公開（公告）日: 2009-01-07
• 發明（設計）人: 張偉;毛海婷
• 申請（專利權）人: 濟南基福醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K45/06;A61K47/34;A61P35/00
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(一)技術領域

本發明涉及一種含拓撲酶抑制劑的緩釋凝膠注射劑，屬于藥物技術領域。該凝膠緩釋注射劑中的拓撲酶抑制劑部分或全部存在于緩釋微球中，凝膠和微球的雙重緩釋能將所包含的拓撲酶抑制劑在腫瘤局部的釋放時間延長，從數周至數月。

(二)背景技術

治療實體腫瘤的方法較多，相關研究報道很多，但多數病人的生存狀況在過去的幾十年里并沒有得到明顯改善。在各種治療中，化療仍然是常用選擇之一。常規化療雖然應用已久，其對實體腫瘤的治療效果并不確定，其根本問題在于傳統化療不能在腫瘤部位實現有效藥物濃度并維持足夠的作用時間。由于化療的效果不僅取決于藥物的敏感性，藥物在腫瘤部位的作用時間和藥物濃度更為重要，而常規化療不僅不能實現以上目標，而低劑量的不適當的化療不僅可誘發腫瘤細胞耐藥性的產生，還并能刺激腫瘤的擴散及轉移。

化療藥物局部應用，特別是局部緩釋，已經成為當前實體腫瘤化療的研究方向和熱點，見中國專利(ZL200410035923.7；200410035926；200410035924.1；200410035927.5；200410075840；200410075839.8；ZL200410075837.9；200410036098.2；200510042430；200510042428.3；200510042434.9；2005100434800；200510043481.5)。局部化療可是藥物在腫瘤部位的作用時間延長、藥物濃度提高，從而實現常規化療不能實現的目標，并能減少因低劑量化療而誘發腫瘤細胞耐藥性產生或刺激腫瘤擴散及轉移的機會。

然而，目前可生物降解的緩控釋制劑多用固態聚合物如聚乙醇酸、聚乳酸或其共聚物等作為緩釋載體。由于此類高分子載體的疏水性能，這些聚合物在緩釋藥物制備過程中需要有機溶劑，如二氯甲烷，氯仿，乙酸或二甲基甲酰胺等。為去除有毒的有機溶劑，必須廣泛干燥。因此，在大多數情況下，最終緩釋制劑多為固體形狀(例如，微球，片狀或棒狀)，需要較復雜的植入過程，且易造成組織創傷甚至腫瘤細胞種植或播散。另外，有機溶劑或高熱過程常導致許多抗癌有效成份降解變性。

固體植入劑也不能有效覆蓋腫瘤切除后的不規則瘤腔，因此對術后殘留腫瘤細胞不能有效清除，不能有效控制術后復發。

(三)發明內容

本發明針對現有技術的不足，本研究開發出新的易于操作、環保、有效且適用廣泛的緩釋制劑，一種抗癌緩釋凝膠注射劑。具體而言，是一種含拓撲酶抑制劑的緩釋凝膠注射劑。該緩釋凝膠制劑在室溫下為水溶液，在熱血動物體內可變為半固態或固態凝膠，抗癌凝膠緩釋注射劑中的藥物部分或全部包裹在緩釋微球中，凝膠和微球的雙重釋放能將所包涵的拓撲酶抑制劑在腫瘤局部緩慢釋放從數周至數月，能有效抑制進入休眠期的腫瘤細胞。流動性好不僅能使緩釋劑有效覆蓋腫瘤切除后的不規則瘤腔從而對術后殘留腫瘤細胞有效清除，對術后止血及預防瘤細胞擴散也有較好的預防效果。該抗癌藥物緩釋劑不僅具有好的釋藥特性，而且環保、刺激性小，應用方便，效果明顯。

本發明發現當疏水性聚酯與親水性聚乙二醇所形成的兩親性共聚物水溶液與一定量的拓撲酶抑制劑混合后可形成具有緩釋功能的注射用水凝膠，該水凝膠在5℃-25℃條件下為透明液態，在30℃-37℃左右可變為不流動的半固態或固態水凝膠。但此凝膠化溫度受多種因素影響，其中主要是水凝膠中藥物種類、藥物含量、兩親性共聚物的分子量、兩親性共聚物中疏水性聚酯與親水性聚乙二醇的重量比、聚乙二醇的分子量、聚酯中單體的重量比。

本發明還發現，含拓撲酶抑制劑的水凝膠可將其中的拓撲酶抑制劑緩慢釋放，其釋放的周期可為數日到數月，主要取決于所用兩親性共聚物的分子量、聚酯及聚乙二醇的分子量及其嵌段構型、兩親性共聚物中疏水性聚酯與親水性聚乙二醇的重量比、拓撲酶抑制劑的種類及含量。

經過大量實驗研究發現，本發明緩釋凝膠注射劑由以下成分組成：

A：拓撲酶抑制劑???0.01-40％

B：兩親性共聚物???5％-40％

C：溶媒???????????60％-90％

D：調節劑?????????0-15％

以上為重量百分比

其中，拓撲酶抑制劑在緩釋劑注射劑中以緩釋微球或微球和微粉的形式存在，即抗癌有效量的拓撲酶抑制劑部分或全部包裹在緩釋微球中，包裹在微球中的部分藥物釋放慢，有利于控制進入休眠期的腫瘤細胞，在緩釋凝膠中以微粉形式存在的藥物有利于釋放相對較快，有利于控制增值較快的細胞，二者聯合有利于藥物平穩緩慢釋放，作用于各期腫瘤細胞。