[發明專利]聚乙二醇化重組人干擾素ω偶合物及其制備工藝

無效

• 申請號: 200810301403.4
• 申請日: 2008-04-30
• 公開（公告）號: CN101491682A
• 公開（公告）日: 2009-07-29
• 發明（設計）人: 王玉民;嚴玖鳳;李晉峰;陳婷;劉佳;申曉陽;邢娜
• 申請（專利權）人: 北京凱正生物工程發展有限責任公司
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61P1/16;A61K38/21
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

涉及一種治療對干擾素ω敏感的病毒感染的藥物制劑，尤其是一種能夠明顯減少用藥次數，具有長效作用的聚乙二醇化重組人干擾素偶合物以及其制備工藝。

背景技術

干擾素是一組具有多種功能的活性蛋白質(主要是糖蛋白)，是一種由單核細胞和淋巴細胞產生的細胞因子。它們在同種細胞上具有廣譜的抗病毒、影響細胞生長和分化、調節免疫功能等多種生物活性。根據干擾素蛋白質的氨基酸結構、抗原性和細胞來源，可將其分為：IFN-α、IFN-β、IFN-γ。IFN-ω屬于IFN-α家族，其結構和大小與其它IFN-α稍有差異，但抗原性有較大的不同。自80年代以來，許多研究顯示，干擾素除具有抗病毒、免疫調節的作用外，還具有明顯的抗細胞增殖作用。

ω-干擾素(interferon?omega，IFN-ω)是一類同干擾素α在基因序列上有60％同源性的新的干擾素分子，具有廣譜抗病毒、抗細胞增殖和免疫調節的功能，ω干擾素是奧地利科學家Rudelf?Hamptman等于1985年發現的I型干擾素，其與α干擾素功能相近，但抗原性不同。近年來，研究人員發現人ω干擾素具有同α干擾素、γ干擾素以及腫瘤壞死因子相似的，較強的抗病毒復制、抗細胞增殖等作用，其臨床應用已逐漸展開。如美國Biomedicines公司重組人ω干擾素用于治療丙性肝炎的臨床試驗已經進入II期臨床。

蛋白質藥物已成為當前藥物研究開發的熱點，在臨床治療中的地位日益重要。但蛋白質藥物最大的問題是存在自身穩定性差、半衰期短及可能存在的免疫原性等限制。而采用聚乙二醇修飾蛋白質技術，可有效解決蛋白質藥物的此類缺陷。

聚乙二醇(polyethleneglycol，PEG)是一種安全無毒、無活性的聚合物，常用于蛋白藥物修飾。Davis，Abuchowski及其同事在20世紀70年代最先研究和開發出聚乙二醇化技術。研究顯示聚乙二醇化能夠改變藥物動力學，進而可以改變治療分子的藥效學。美國FDA目前批準了幾種聚乙二醇化蛋白質藥物，其中包括聚乙二醇化干擾素α。大量臨床研究表明它無論是單用還是與病毒唑合用治療慢性丙型肝炎的療效明顯高于未經結構修飾的IFN-α。

臨床上，廣泛應用的聚乙二醇化干擾素包括先靈葆雅公司的開發的聚乙二醇化干擾素α-2b(商品名，佩樂能，PegIntron)；羅氏公司開發的聚乙二醇化干擾素α-2a(商品名，派羅欣，Pegasys)，通過與利巴韋林聯合廣泛用于慢性乙型和丙型肝炎的治療。

本發明針對采用蛋白質藥物自身存在的缺陷，采用聚乙二醇化技術修飾ω干擾素，提供了一種聚乙二醇分子與重組人干擾素ω的N末端結合，且一個重組人干擾素分子結合一個聚乙二醇分子的聚乙二醇化重組人干擾素ω藥物的制備方法。有效提高蛋白質藥物自身穩定性、延長半衰期短以及降低免疫原性，改變藥動學，從而改變了藥物的藥效學，在臨床作用方面具有很好的應用前景。

發明內容

本發明所要解決的首要技術課題是提供一種有利于工業化生產、且能明顯減少用藥次數、用于慢性肝炎臨床治療的聚乙二醇化重組人干擾素藥物。

本發明涉及一種化學修飾的干擾素偶聯物，其結構如I式所示：

R-L-M-NH-(rhIFN-ω)????I

其中，R表示具有C1~4烷烴端基的水溶性聚合物，

L表示O、N、NH原子，

M表示C1~6飽和脂肪烴亞基，

NH表示rhIFN-ω的N末端氨基，

rhIFN-ω表示基因重組人干擾素ω。

其中水溶性聚合物包括聚乙二醇、聚丙二醇、聚乳酸、聚合氨基酸、分支聚乙二醇、分支聚丙二醇、分支聚合氨基酸等，具有在5kDa~100kDa之間的分子量，優選的水溶性聚合物為聚乙二醇，具有在5kDa~40kDa之間的分子量；優選的聚乙二醇為，一端為甲基保護的聚乙二醇；結構式I式中所述L優選擇為O原子或NH原子；其中所述M優選C3~4飽和脂肪烴亞基，最佳選擇為直鏈亞丙基。