[發明專利]透皮免疫流感多價疫苗的制備及其方法

有效

• 申請號: 200810247022.2
• 申請日: 2008-12-31
• 公開（公告）號: CN101450209A
• 公開（公告）日: 2009-06-10
• 發明（設計）人: 楊鵬輝;王希良;羅德炎;段躍強;邢麗;王金成
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院微生物流行病研究所
• 主分類號: A61K39/295
• 分類號: A61K39/295;A61K39/145;A61K39/39;A61K9/00;A61K9/107;A61K9/14;A61K9/70;A61K47/22;A61K47/42;A61P31/16
• 代理公司: 北京太兆天元知識產權代理有限責任公司
• 代理人: 張 韜

技術領域

本發明涉及一種疫苗，特別涉及一種透皮免疫的流感多價疫苗。

背景技術

流感是由流感病毒(influenza?virus)引起的一種以侵害呼吸系統為 主的疾病，在世界各國廣泛流行，是危害人類健康的重要傳染病之一。因此， WHO宣布對流感要嚴加監控。20世紀曾有過3次全球性的流感大流行，僅第 一次大流行(1918-1919年)就造成2000多萬人死亡，比第一次世界大戰死 亡的總人數還要多，而且死亡的大多數是青壯年，造成巨大的社會和經濟損 失。近年來，季節性流感周而復始的爆發流行，H5N1亞型高致病性禽流感病 毒感染人的事件，以及H7N7、H9N2亞型流感病毒的出現，并已跨越種屬感 染傳播的事實，再次給人類敲響了警鐘，流感的暴發不再是有或無的問題， 而是早與晚的問題。據國家權威部門透露，我國每年流感的發病高達10億 人次以上，經濟損失數百億元以上。近些年來，我國的生態環境嚴重破壞， 流感的發生和發展規律發生了較大變化，發病頻率上升，造成了嚴重的社會 影響和重大的經濟損失。

目前，對于流感尚無有效的治療手段，而疫苗免疫接種是行之有效的手 段，并發揮著重要的作用。給健康成年人群接種流感疫苗，60-80％的人會起 到預防發病的效果(當傳播的病毒毒株與疫苗采用毒株相同時)，更重要的 是，給高危人群接種疫苗可以明顯降低流感的發生，減少住院率及死亡率。 WHO已為各國提供了制備流感疫苗的病毒株，國內外廣泛使用的仍然是上世 紀70年代基于雞胚生產的流感滅活疫苗，主要以注射為主，并且滅活全病 毒疫苗不能用于12歲以下兒童的接種、裂解疫苗抗原性弱、組分疫苗效果 差，均不適用于突發性流感大流行和生物恐怖/生物戰劑造成的短期內流感 大流行的預防，特別是現有的免疫程序對老年人及兒童保護效果欠佳，急需 解決無針無痛、簡便快速、無交叉感染、安全高效的問題。因此，開展透皮 免疫流感多價疫苗制備及其方法的研究成為迫切而又極為重要的科學問題。

自從1940年流感病毒滅活全病毒疫苗、裂解疫苗相繼問世以來，老年 人群的病死率及感染的發生率都明顯下降了。目前，已獲準上市的流感滅活 病毒疫苗主要包括針對H1N1、H3N2和B型的流感三價滅活全病毒疫苗、三 價滅活裂解疫苗和亞單位疫苗，這些疫苗主要經注射途徑接種，誘導血清中 的抗HA/IgG抗體的產生，而不能誘導黏膜免疫sIgA抗體的產生，然而對異 型流感病毒的交叉保護性反應，主要決定于自然感染過程中誘導的IgA抗體 交叉反應性。而在2003年6月，美國FDA批準上市的流感三價減毒活疫苗 (Flumist)，通過鼻腔接種，能夠誘導機體產生包括細胞免疫、體液免疫 和黏膜局部免疫在內的較全面的免疫效應，但是主要適用于2-49歲的健康 人群，而對流感的發病高危人群老年人和兒童存在安全性隱患，大大限制了 其發展和應用。因此，隨著現代免疫學理論和技術及相關學科的迅速發展， 一種針對刺激機體產生具有黏膜IgA免疫應答和系統免疫效應的流感多價疫 苗以及一種新的免疫接種途徑--透皮免疫應運而生。

直到二十世紀初，人們仍認為皮膚是微生物、化學物質和藥物不可透過 的屏障，一次偶然的發現，二甲基亞砜與皮膚接觸后可被吸收進入體循環， 才使上述觀點得以改變。1924年，Rein提出皮膚最外面的角質層是藥物透 皮滲透的最主要的阻力，Blank對該假說作了進一步的證實。后來Scheuplein 等人指出透皮滲透是受角質層限制的被動擴散過程。Michaels等測定了一些 模型藥物在角質層中的表觀擴散系數，指出雖然皮膚有良好的屏障特點，但 是某些藥物還是具有較大的滲透性。這些研究奠定了二十世紀七十年代后透 皮給藥系統研發的基礎，并因此產生了第一個經FDA認證的商品，即劑量為 3d/1次的東莨菪堿貼劑，用于治療暈動癥。FDA在最近的二十多年已經通過 了35種透皮貼劑產品，大約有17種有效成分用于貼劑產品中，為透皮免疫 疫苗的研究奠定了理論基礎。