[發明專利]聚乙二醇單甲醚-聚己內酯-聚乙烯亞胺三嵌段共聚物及其應用

有效

• 申請號: 200810246719.8
• 申請日: 2008-12-26
• 公開（公告）號: CN101768276A
• 公開（公告）日: 2010-07-07
• 發明（設計）人: 王均;杜金志;竇雙
• 申請（專利權）人: 中國科學技術大學
• 主分類號: C08G81/00
• 分類號: C08G81/00;C08G63/91;C08G63/66;C08G73/02;C08J3/03;C08L67/00;C08L79/02;A61K47/34;A61K47/48;A61K31/713;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢;任鳳華

技術領域

本發明涉及一種聚乙二醇單甲醚-聚己內酯-聚乙烯亞胺三嵌段共聚物及其應 用。

背景技術

癌癥是危害人類健康的重大疾病，發病率逐年上升。目前，癌癥治療的手段包 括手術、放療、化療等，為了最大限度地減少復發轉移、提高生存率，積極進行癌 癥新型療法的探索十分必要。癌癥的靶向治療是提高癌癥治療效果的一條重要途 徑，而癌細胞中一些蛋白質分子的特異性表達或過度表達為癌癥治療提供了分子水 平的新靶點。乳腺癌為我國女性最常見的惡性腫瘤病之一，居女性惡性腫瘤死亡率 的首位，以大中城市的發病率最高。手術治療仍為乳腺癌的主要治療手段之一，但 是手術治療會破壞乳房的外形。放射治療是治療乳腺癌的主要組成部分，是局部治 療手段之一，不過放射治療效果受著射線的生物學效應的影響，用目前常用的放療 設施較難達到“完全殺滅”腫瘤的目的。

化療不同于手術治療和放射治療，它是整體性治療，通過口服及靜脈給藥 在全身起作用。化學治療能消滅某種癌癥的轉移或復發，是癌癥治療方法中不 可缺少的組成部分，在腫瘤治療中的應用越來越廣泛。目前，約20余種腫瘤 單用化療可以得到緩解，尤其對于一些全身性腫瘤如白血病、多發性骨髓瘤等。 化療與其他治療方法相配合，大大提高了惡性腫瘤的治療效果，并有效地控制 了癌腫的擴散和轉移。但是化療藥物常“是非不清”、“敵我不分”，在殺傷 腫瘤細胞的同時，也殺傷了人體正常細胞。因此，化療可能出現毒性作用和不 良反應。如果降低藥物濃度以減少這些副作用，就會同時降低對腫瘤的控制效果； 反之如增加劑量，在增加療效的同時也會增加副作用。為了打破這一僵局，人們正 在不斷嘗試新的靶向給藥途徑。

正常組織中微血管內皮間隙致密、結構完整，大分子和脂質粒不易透過血管壁， 而實體瘤組織中血管豐富、血管壁間隙較寬、結構完整性差，淋巴回流缺失，造成 大分子類物質和脂質粒具有選擇性，高通透性和滯留性，這種現象就是實體瘤組織 的高通透性和滯留效應，簡稱EPR效應(enhanced?permeability?and?retention effect)。實體瘤組織的病理結構，使得大分子抗癌藥對實體瘤具有被動的靶向性 或者選擇性，全身給藥后在腫瘤組織中有較多的分布，又稱為實體瘤的被動靶向性； 而小分子抗癌藥能夠自由通過正常組織和腫瘤組織的血管壁，在正常組織和腫瘤組 織中的藥物分布一致，是造成抗癌效應選擇性差、毒副作用較強的重要原因之一， 不具備被動靶向作用。

阿霉素(Doxorubicin，簡稱Dox)是一種常用的小分子抗腫瘤藥，具有較強的 細胞毒性作用，臨床上廣泛應用于惡性腫瘤的治療。但該藥具有較強的心臟毒性及 骨髓抑制作用，在臨床應用上受到一定程度的限制。但是把阿霉素包載于納米粒和 聚合物膠束等一系列藥物載體系統后既提高藥效又減小毒副作用。目前，臨床上應 用的是水溶性的阿霉素的鹽酸鹽，但是有些納米粒和聚合物膠束要靠疏水相互作用 才能把藥物包載，故需要先將阿霉素變為疏水性的藥物。這樣更有利于其在細胞中 以及體內實現緩釋。

Bcl2基因是一原癌基因，能抑制細胞凋亡。它編碼分子量為26×10³的蛋白， 該蛋白定位于線粒體膜、內質網膜及核膜上，具有離子通道和停靠蛋白的雙重功能， 通過維持線粒體的完整性阻止細胞凋亡。高表達Bcl2蛋白不僅與許多腫瘤的發生 有關，而且在腫瘤化療耐藥的形成中起主要作用。由于Bcl2蛋白的生物功能在正 常細胞中并不是絕對需要的，抑制Bcl2蛋白表達可能不會對機體產生較大的影響， 因此，將Bcl2作為抗腫瘤藥物的新靶點，發展其小分子抑制物無疑是腫瘤治療的 一個極具前景的切入點。RNA干擾用于抑制細胞內Bcl2的表達，但存在結果不穩定、 成本高、導入的siRNA易降解等缺點。

RNA干擾(RNAi)是近年來發現的在生物體內普遍存在的一種生物學現象，是 在特定酶參與下，由雙鏈RNA(dsRNA)介導的特異性基因沉默現象。利用RNA干擾 技術通過siRNA給藥能特異性抑制致病基因的表達，具有高效和多樣化的特征，在 包括癌癥在內的人類疾病治療中極具潛力。盡管目前在大多數細胞培養和體外應用 研究中，siRNA顯示出抑制基因的良好潛質，體外siRNA的傳輸結果也比較滿意， 但在以治療人類疾病為目的的體內siRNA傳輸方面卻面臨著巨大挑戰。由于siRNA 分子本身穿透細胞膜的能力極差，也不具備靶向功能，而且在生理環境中極不穩定， 因此siRNA藥物開發的一個重要關鍵是siRNA傳輸體系。